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Étude d'innocuité et d'efficacité du pazopanib et du MK 3475 dans le carcinome à cellules rénales avancé (RCC ; KEYNOTE-018)

28 février 2020 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude de phase I/II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du pazopanib et du MK 3475 chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé

Il s'agit d'une étude ouverte en 2 parties sur le pazopanib et/ou le MK 3475 chez des sujets naïfs de traitement atteints d'un RCC avancé. La partie 1 consiste en une escalade de dose de phase I de pazopanib + MK 3475 suivie d'une cohorte d'expansion pour déterminer le régime maximal toléré et la dose de phase II recommandée. La partie 2 est une étude de phase II randomisée à 3 bras visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité cliniques du pazopanib + MK 3475 par rapport au pazopanib en monothérapie et au MK 3475 en monothérapie. Les objectifs de cette étude de phase I/II sont de tester l'innocuité et la tolérabilité du pazopanib en association avec le MK 3475, et d'étudier l'efficacité clinique du pazopanib en association avec le MK 3475 chez des sujets atteints de RCC avancé par rapport au pazopanib en monothérapie et en monothérapie. -agent MK 3475.

Suite à la mesure de sécurité urgente (USM) publiée le 9 février 2017, la phase II (partie 2) de cette étude ne commencera pas.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

42

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni, W1G 6AD
        • Novartis Investigative Site
    • Lancashire
      • Manchester, Lancashire, Royaume-Uni, M20 4BX
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Novartis Investigative Site
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37203
        • Novartis Investigative Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Consentement éclairé écrit signé avant l'exécution de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude et doit être disposé à se conformer au traitement et au suivi
  • Diagnostic de RCC localement avancé ou métastatique qui est principalement une histologie à cellules claires
  • Doit avoir une maladie mesurable
  • Le sujet n'a reçu aucun traitement systémique antérieur
  • Une femme est éligible pour participer à l'étude si elle est en âge de procréer, a un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude, n'allaite pas, et accepte d'utiliser une contraception adéquate pendant l'étude jusqu'au moins 120 jours après la dernière dose du produit expérimental
  • Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1
  • Fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche > = limite inférieure de la normale, évaluée par échocardiogramme ou acquisition multi-fenêtres
  • En France, un sujet ne sera éligible à l'inclusion dans cette étude que s'il est affilié ou bénéficiaire d'une catégorie de sécurité sociale

Critère d'exclusion:

  • Le sujet a une maladie auto-immune active ou des antécédents documentés de maladie ou de syndrome auto-immun qui nécessite des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs
  • - Le sujet participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
  • On s'attend à ce que le sujet ait besoin de toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'étude
  • Le sujet suit un traitement stéroïdien systémique, dans la semaine précédant la date prévue pour la première dose du traitement à l'étude. Le sujet prend toute autre forme de médicament immunosuppresseur
  • - Le sujet a des antécédents de malignité (autre que la maladie sous traitement dans l'étude) dans les 5 ans précédant la première administration du traitement à l'étude
  • Métastases du système nerveux central
  • Incapable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale
  • Le sujet a une maladie pulmonaire interstitielle ou des antécédents de pneumonite
  • Ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, colite ulcéreuse ou autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation ; antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude
  • Antécédents connus d'infection par le VIH ou antécédents connus ou séropositif pour l'hépatite B ou l'hépatite C
  • Présence d'une infection active nécessitant un traitement systémique
  • Allongement corrigé de la durée de l'intervalle QT
  • Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiaques suivantes au cours des 6 derniers mois : angioplastie cardiaque ou pose de stent ; Infarctus du myocarde; Une angine instable; Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois
  • Hypertension mal contrôlée
  • Antécédents de thrombose veineuse profonde non traitée
  • Présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère qui ne cicatrise pas, ou présence d'une maladie vasculaire périphérique symptomatique
  • Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
  • Hémoptysie récente
  • Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires qui augmentent le risque d'hémorragie pulmonaire
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal. Réaction connue d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement apparentés aux excipients des comprimés de pazopanib
  • A pris des médicaments interdits répertoriés dans le protocole dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. - Le sujet a reçu ou recevra un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première administration du traitement à l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Partie 1
La partie 1 est une phase d'escalade de dose au cours de laquelle les sujets recevront le pazopanib par voie orale et le MK 3475 par voie intraveineuse. Les sujets seront évalués pendant au moins 8 semaines avant l'inscription de la prochaine cohorte de niveau de dose.
Médicament: Pazopanib
Le pazopanib est un comprimé de 200 mg administré par voie orale disponible dans la gamme de doses de 400 à 800 mg
Médicament: MK-3475
MK 3475 est une solution administrée par voie intraveineuse à 100 mg/4 ml disponible dans la gamme de doses potentielles de 1 à 10 mg/kg.
Expérimental: Partie 2

La partie 2 est une phase randomisée dans laquelle les sujets seront recrutés dans chaque bras de traitement :

Pazopanib en monothérapie Pazopanib+MK-3475 MK-3475 en monothérapie
Médicament: Pazopanib
Le pazopanib est un comprimé de 200 mg administré par voie orale disponible dans la gamme de doses de 400 à 800 mg
Médicament: MK-3475
MK 3475 est une solution administrée par voie intraveineuse à 100 mg/4 ml disponible dans la gamme de doses potentielles de 1 à 10 mg/kg.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie 1 : Incidence et gravité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG)
Délai: Depuis le début du traitement à l'étude (première dose) et jusqu'à la visite de suivi post-traitement (au moins 30 jours après la dernière dose du produit expérimental) pour les EI, et jusqu'à 90 jours après la dernière dose pour les EIG
Depuis le début du traitement à l'étude (première dose) et jusqu'à la visite de suivi post-traitement (au moins 30 jours après la dernière dose du produit expérimental) pour les EI, et jusqu'à 90 jours après la dernière dose pour les EIG
Partie 1 : Pour déterminer la toxicité limitant la dose (DLT) et le régime maximum toléré (MTR)
Délai: 8 semaines
Le MTR est défini comme la dose la plus élevée de pazopanib en association avec la dose la plus élevée de MK 3475 à laquelle pas plus de 1 sujet sur 6 subit une DLT après un minimum de 8 semaines de traitement. La DLT est définie comme un EI lié au médicament débutant au cours des 8 premières semaines de traitement
8 semaines
Partie 1 : Nombre de sujets avec arrêt définitif du traitement, réductions de dose, interruptions ou retards
Délai: 24mois
24mois
Partie 1 : Modification par rapport à la ligne de base des paramètres de laboratoire
Délai: Moyenne de 4 ans
Les évaluations de laboratoire comprennent l'hématologie, la chimie clinique, l'urine, la coagulation et le test de la fonction thyroïdienne
Moyenne de 4 ans
Partie 1 : Changement par rapport à la ligne de base des signes vitaux
Délai: 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
Les mesures des signes vitaux comprendront la fréquence cardiaque, la température et la pression artérielle
30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
Partie 1 : Modification des paramètres cardiaques par rapport à la ligne de base
Délai: 24mois
Les évaluations cardiaques comprendront un électrocardiogramme (ECG) et des échocardiogrammes (ECHO)
24mois
Partie 1 : Incidence et titre des anticorps anti MK 3475
Délai: 24mois
Les sujets seront surveillés pour les anticorps anti-MK 3475 tout au long de l'étude
24mois
Partie 2 : Survie sans progression (PFS)
Délai: Moyenne de 4 ans
La SSP est définie comme l'intervalle entre la date de randomisation et la date antérieure de progression de la maladie (selon RECIST v1.1) ou de décès quelle qu'en soit la cause.
Moyenne de 4 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie 1 : Cohortes d'escalade de dose : concentrations plasmatiques de pazopanib et concentrations sériques de MK 3475.
Délai: Pour le pazopanib : avant et après la 1ère et la 2ème dose de MK-3475. Pour MK-3475 : Jusqu'à 6 mois après la dernière dose de MK-3475
Pour l'analyse des concentrations plasmatiques de pazopanib et sériques de MK 3475, des échantillons de sang seront prélevés sur tous les sujets
Pour le pazopanib : avant et après la 1ère et la 2ème dose de MK-3475. Pour MK-3475 : Jusqu'à 6 mois après la dernière dose de MK-3475
Partie 1 : Paramètres pharmacocinétiques (PK) dans la cohorte Expansion
Délai: Pour le pazopanib : avant et après la 1ère et la 2ème dose de MK-3475. Pour MK-3475 : Jusqu'à 6 mois après la dernière dose de MK-3475
Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à 24 heures (ASC[0-24], concentration maximale observée (Cmax), tmax et concentration à 24 heures (C24) de pazopanib ; concentration pré-dose (creux) à la fin de l'intervalle posologique (Ctau) et la clairance apparente après administration orale de CL/F de pazopanib seront déterminées si les données le permettent.
Pour le pazopanib : avant et après la 1ère et la 2ème dose de MK-3475. Pour MK-3475 : Jusqu'à 6 mois après la dernière dose de MK-3475
Partie 1 et Partie 2 : Taux de réponse global (ORR)
Délai: Moyenne de 4 ans
Le taux de réponse global est défini comme le pourcentage de sujets qui ont obtenu soit une réponse complète confirmée (CR) soit une réponse partielle (PR) par RECIST v1.1 et RECIST modifié
Moyenne de 4 ans
Partie 1 et Partie 2 : Taux de bénéfice clinique
Délai: Moyenne de 4 ans
Le taux de bénéfice clinique est défini comme une réponse confirmée de RC ou de RP ou une maladie stable depuis au moins 6 mois par RECIST v1.1 et RECIST modifié.
Moyenne de 4 ans
Partie 1 et Partie 2 : Délai de réponse
Délai: Moyenne de 4 ans
Le temps de réponse est défini pour tous les sujets avec une RC ou une RP confirmée selon RECIST v1.1 comme le temps entre la randomisation et la première preuve documentée de RC ou de RP (selon le statut enregistré en premier)
Moyenne de 4 ans
Partie 1 et Partie 2 : Durée de la réponse
Délai: Moyenne de 4 ans
La durée de la réponse est définie pour tous les sujets avec une RC ou une RP confirmée comme le temps écoulé depuis la première preuve documentée de RC ou de RP jusqu'au moment de la première progression documentée de la maladie ou du décès dû à n'importe quelle cause, selon la première éventualité par RECIST v1.1 et RECIST modifié
Moyenne de 4 ans
Partie 2 : PFS par RECIST modifié
Délai: Moyenne de 4 ans
Moyenne de 4 ans
Partie 1 et Partie 2 : Taux de survie sans progression à 18 mois (PFSR18)
Délai: 18 mois
PFSR18 sera calculé sur la base des estimations de Kaplan-Meier de la survie sans progression (PFS) à 18 mois par RECIST v1.1 et RECIST modifié
18 mois
Partie 2 : Survie globale (SG) à 18 mois
Délai: 18 mois
La survie globale à 18 mois sera résumée selon la méthode de Kaplan-Meier.
18 mois
Partie 2 : Survie globale (SG)
Délai: Moyenne de 4 ans
La survie globale sera résumée à l'aide des courbes de survie de Kaplan-Meier
Moyenne de 4 ans
Partie 2 : Incidence et gravité des EI et des EIG
Délai: Depuis le début du traitement à l'étude (première dose) et jusqu'à la visite de suivi post-traitement (au moins 30 jours après la dernière dose du produit expérimental) pour les EI, et jusqu'à 90 jours après la dernière dose pour les EIG
Depuis le début du traitement à l'étude (première dose) et jusqu'à la visite de suivi post-traitement (au moins 30 jours après la dernière dose du produit expérimental) pour les EI, et jusqu'à 90 jours après la dernière dose pour les EIG
Partie 2 : Nombre de sujets avec arrêt définitif du traitement, réductions de dose, interruptions ou retards
Délai: Moyenne de 4 ans
Moyenne de 4 ans
Partie 2 : Modification par rapport à la ligne de base des paramètres de laboratoire
Délai: Moyenne de 4 ans
Les évaluations de laboratoire comprennent l'hématologie, la chimie clinique, l'urine, la coagulation et le test de la fonction thyroïdienne
Moyenne de 4 ans
Partie 2 : Changement par rapport à la ligne de base des signes vitaux
Délai: Moyenne de 4 ans
Les mesures des signes vitaux comprendront la fréquence cardiaque, la température et la pression artérielle
Moyenne de 4 ans
Partie 2 : Changement par rapport à la ligne de base des paramètres cardiaques
Délai: Moyenne de 4 ans
Les évaluations cardiaques comprendront un ECG et des ECHO
Moyenne de 4 ans
Partie 2 : Incidence et titre des anticorps anti MK 3475 chez les patients traités par pazopanib + MK 3475 et MK 3475 en monothérapie
Délai: Jusqu'à 6 mois après la dernière dose de MK-3475
Les sujets seront surveillés pour les anticorps anti-MK 3475 tout au long de l'étude
Jusqu'à 6 mois après la dernière dose de MK-3475
Partie 2 : Paramètres PK en phase randomisée
Délai: Pour le pazopanib : jusqu'à la dose 49 de MK-3475.
Pour l'analyse des concentrations plasmatiques de pazopanib et sériques de MK 3475, des échantillons de sang seront prélevés sur tous les sujets. ASC[0-24], Cmax, tmax et C24 du pazopanib seul et en association avec MK 3475 ; La Cmax, la Ctau et la clairance apparente après administration orale de CL/F de pazopanib seront déterminées si les données le permettent.
Pour le pazopanib : jusqu'à la dose 49 de MK-3475.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Collaborateurs

Merck Sharp & Dohme LLC

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

27 décembre 2013

Achèvement primaire (Réel)

27 février 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

27 février 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 décembre 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 décembre 2013

Première publication (Estimation)

18 décembre 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 mars 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 février 2020

Dernière vérification

1 février 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 200249
  • KEYNOTE-018 (Autre identifiant: Merck)
  • PZP034A2101 (Autre identifiant: Novartis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un comité d'examen indépendant sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables.

La disponibilité des données de cet essai est conforme aux critères et au processus décrits sur www.clinicalstudydatarequest.com

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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