Studio farmacocinetico di farmaci antiretrovirali e farmaci correlati durante e dopo la gravidanza

Le donne in gravidanza sperimentano cambiamenti fisiologici unici che possono provocare alterazioni clinicamente significative nelle PK dei farmaci. Sfortunatamente, ci sono stati pochi studi clinici per studiare la farmacocinetica di ARV, tubercolosi e farmaci contraccettivi ormonali nelle donne in gravidanza. Lo sviluppo di regimi di dosaggio appropriati per la donna incinta con infezione da HIV è fondamentale per la salute sia della madre che del feto. Il sovradosaggio può portare a eventi avversi materni e un aumento del rischio di tossicità fetale, mentre il sottodosaggio può portare a un controllo virologico inadeguato, un aumento del rischio di sviluppare mutazioni di resistenza ai farmaci e un tasso più elevato di trasmissione perinatale dell'HIV. Questo studio ha valutato le proprietà farmacocinetiche degli ARV utilizzati durante la gravidanza; le proprietà farmacocinetiche dei farmaci antitubercolari utilizzati durante la gravidanza, sia nelle donne sieropositive che assumono anche antiretrovirali sia nelle donne che sono negative all'HIV e che non assumono antiretrovirali; e le PK dei farmaci contraccettivi ormonali assunti insieme agli ARV.

P1026s è uno studio clinico di fase IV. I partecipanti non sono stati assegnati ai farmaci oggetto di studio, ma stavano già ricevendo i farmaci per l'assistenza clinica su prescrizione dei loro fornitori di assistenza clinica. Sono stati arruolati nei bracci dello studio in base ai farmaci che stavano ricevendo attraverso l'assistenza clinica e, se su più farmaci di interesse, sono stati in grado di arruolarsi in più bracci contemporaneamente. Nessun farmaco è stato fornito come parte di questo studio. Questo studio osservazionale è stato aggiunto a un numero esistente di nuovi farmaci sperimentali (IND) perché molti dei farmaci sono stati studiati a dosi più elevate rispetto alla dose approvata dopo che i risultati farmacocinetici per la dose approvata erano risultati inadeguati.

I P1026 hanno attraversato 10 versioni del protocollo, con la prima e l'ultima versione del protocollo finalizzate rispettivamente nel 2002 e nel 2016. Nuovi bracci di studio sono stati aggiunti e analizzati separatamente con ogni aggiornamento della versione del protocollo. In generale, c'erano cinque gruppi principali di bracci di studio: donne in gravidanza con infezione da HIV che assumevano ARV senza trattamento per la tubercolosi, donne in gravidanza con infezione da HIV che assumevano ARV con trattamento di prima linea per la tubercolosi, donne in gravidanza non infette da HIV che non assumevano ARV con tubercolosi di prima linea trattamento, donne incinte con e senza infezione da HIV con o senza ARV con trattamento di seconda linea della tubercolosi resistente ai farmaci e donne con infezione da HIV nel postpartum che assumono ARV e contraccettivi ormonali. L'analisi primaria di ciascun braccio è stata progettata e condotta come una valutazione separata a braccio singolo del farmaco (o combinazione di farmaci) di interesse.

Le donne in gravidanza da 20 0/7 settimane a 37 6/7 settimane sono state arruolate in questo studio e sono rimaste nello studio fino a 12 settimane dopo il parto. Le donne dopo il parto sono state arruolate da 2 a 12 settimane dopo il parto e seguite fino a 6-7 settimane dopo l'inizio dei contraccettivi. I neonati sono stati arruolati in utero e seguiti per 16-24 settimane di vita. In tutte le visite di studio, i partecipanti sono stati sottoposti a anamnesi, esame fisico e prelievo di sangue. In alcune visite, le donne in braccio sono state sottoposte a tampone vaginale. La raccolta del sangue dalla madre e il distacco del cordone ombelicale sono avvenuti durante il parto. Il campionamento intensivo della farmacocinetica è stato eseguito durante le visite dello studio durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza e/o dopo il parto, a seconda del braccio dello studio. Potrebbero essersi verificate ulteriori visite di studio a seconda del regime farmacologico ARV prescritto. I campioni PK di washout infantile sono stati raccolti a 2-10, 18-28, 36-72 ore dopo la nascita e 5-9 giorni di vita.

Ci sono un totale di 49 bracci di studio in tutte le versioni dei protocolli P1026. Dei 49 bracci dello studio, 2 non disponevano di dati PK* [didanosina a rilascio ritardato (DDI) e lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) solo siti africani]; 2 non hanno mai arruolato alcun partecipante [amprenavir (APV) e nevirapina/rifampicina (NVP/RIF) con almeno un farmaco antitubercolare di prima linea]; 9 sono in linea per essere testati/analizzati a causa dell'analisi batch che deve essere eseguita dopo la fine dello studio, del lungo processo di sviluppo, convalida e approvazione (oneri normativi) e dei ritardi di laboratorio legati alla pandemia di COVID-19 [tutti i bracci TB e tutti tranne 3 bracci contraccettivi (atazanavir/ritonavir/tenofovir (ATV/RTV/TFV) con etonogestrel (ENG), efavirenz (EFV) con ENG e LPV/RTV con ENG)]; e 8 avevano date di completamento precedenti al 26 dicembre 2007 [nevirapina (NVP), abacavir (ABC), LPV/RTV 400/100 mg due volte al giorno (b.i.d.), LPV/RTV 400/100 mg poi 533/133 mg b.i.d, nelfinavir (NFV ), emtricitabina (FTC), indinavir/ritonavir (IDV/RTV) e tipranavir/ritonavir]. In questa presentazione, la sezione Risultati presenta il flusso dei partecipanti, le caratteristiche al basale e gli eventi avversi per tutti i bracci dello studio (tranne i 2 bracci che non si sono mai arruolati) e i risultati della misurazione dei risultati per i 28 bracci dello studio rimanenti che sono stati completati e hanno i risultati finali disponibili. Per i bracci dello studio completati prima del 26 dicembre 2007, fare riferimento alle pubblicazioni dello studio nella sezione Riferimenti per le misure dei risultati.

Per i bracci con un'iscrizione molto bassa (N<3), alcuni risultati in tutto il record (ad es. caratteristiche di base e misure di esito) non sono state riportate per evitare di rendere identificabili i dati dei singoli partecipanti.

Nella sezione Misure di esito, potrebbero esserci più misure di esito per gli stessi parametri farmacocinetici (ad es. AUC12) a seconda delle diverse unità o delle statistiche riassuntive utilizzate nelle analisi (come mediana con intervallo rispetto a mediana con intervallo interquartile (IQR)).