Effetto della metformina sul metabolismo del cancro al seno
Uno studio di fase 2 a braccio singolo per esaminare gli effetti della metformina sul metabolismo del cancro in pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale che ricevono chemioterapia neoadiuvante
La metformina, un farmaco utilizzato dagli anni '50 nel trattamento del diabete, ha recentemente suscitato grande interesse per i suoi effetti antitumorali basati su studi in vitro, in vivo e clinici. Questo studio valuta gli effetti farmacodinamici della metformina sul metabolismo del cancro al seno.
Il disegno dello studio si basa su uno studio di 2 centri "Early Antiangiogenic Response to Bevacizumab in Primary Breast Cancer" che sta per completare con successo il reclutamento negli ospedali di Oxford e Mount Vernon. Lo studio sfrutta la finestra di 2 settimane tra la prima visita clinica e l'inizio della chemioterapia neoadiuvante. La metformina verrà somministrata ai pazienti per almeno 2 settimane prima della chemioterapia neoadiuvante con una serie di 3 biopsie del nucleo mammario, una scansione PET-TC e esami del sangue effettuati prima e dopo questo periodo di trattamento di 2 settimane. I pazienti riceveranno anche una bevanda di acqua pesante (deuterata), un isotopo sicuro e stabile comunemente usato negli studi clinici sul metabolismo lipidico, la sera prima di entrambe le serie di biopsie del nucleo. Dopo aver completato le prime 2 settimane di trattamento con metformina, i pazienti avranno la possibilità di continuare con metformina fino al completamento della chemioterapia, a discrezione del medico responsabile dello studio.
Le biopsie del nucleo verranno quindi utilizzate per valutare i cambiamenti in:
- colorazione immunoistochimica;
- profili genetici;
- assorbimento di acqua pesante negli acidi grassi tumorali mediante tecniche di spettrometria di massa.
L'obiettivo è identificare potenziali biomarcatori di risposta alla metformina (e ad altri futuri farmaci per il metabolismo del cancro).
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
La metformina è un farmaco sicuro e ben tollerato ampiamente utilizzato nel trattamento del diabete da oltre 50 anni. Ora ci sono prove crescenti dal laboratorio in vitro e dal lavoro sugli animali che la metformina ha proprietà antitumorali. Inoltre, uno studio clinico retrospettivo in una popolazione diabetica ha dimostrato l'evidenza di tassi di risposta patologica marcatamente aumentati (un endpoint clinico surrogato di efficacia tipicamente robusto) alla chemioterapia pre-chirurgica nel carcinoma mammario in fase iniziale per i pazienti che assumevano anche metformina come parte del loro diabete trattamento.
Esistono diversi studi sulla metformina nei pazienti oncologici in corso o in fase di sviluppo in tutto il mondo. Questi sono prevalentemente in popolazioni tumorali relativamente non selezionate e con esiti clinici come endpoint. Tuttavia questo studio è l'unico studio attualmente pianificato che effettuerà una valutazione sostanziale degli endpoint farmacodinamici. È importante che questo studio venga condotto in una fase iniziale dello sviluppo della metformina come potenziale terapia antitumorale al fine di garantire che i futuri studi su larga scala siano adeguatamente informati.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Middlesex
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Northwood, Middlesex, Regno Unito, HA6 2RN
- Mount Vernon Centre for Cancer Treatment, Rickmansworth Road
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Regno Unito, OX3 7LJ
- Dept Oncology, Churchill Hospital, Old Road, Headington
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Scotland
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Dundee, Scotland, Regno Unito, DD1 9SY
- Surgery and Molecular Oncology Ninewells Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Donne con carcinoma mammario localmente avanzato istologico (LABC) o tumori > 3 cm di diametro.
- Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
- Età ≥18 anni.
- Nessun trattamento precedente per carcinoma mammario e programmato per iniziare la chemioterapia neoadiuvante in <3 settimane.
- Hanno dato il consenso informato scritto e sono in grado di collaborare con il protocollo.
- Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica.
Criteri di esclusione:
- Radioterapia, chirurgia maggiore, lesioni traumatiche significative, terapia endocrina, immunoterapia, chemioterapia o terapia sperimentale durante quattro settimane prima dell'inizio o durante il processo.
- Gravidanza o allattamento
- Storia di diabete di tipo 1 o di tipo 2.
- Glicemia sierica superiore a 7,0 mMol/L.
- Trattamento con metformina nell'ultimo anno.
- Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 ml/min.
- Acidosi metabolica acuta o cronica
- Ipersensibilità nota alla metformina
- Altre condizioni psicologiche, sociali o mediche, riscontri dell'esame fisico o anomalie di laboratorio che lo sperimentatore ritiene renderebbero il paziente un candidato scarso per la sperimentazione o potrebbero interferire con la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati della sperimentazione.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Metformina
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Metformina a rilascio prolungato 1500 mg una volta al giorno per 14-21 giorni
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Misurare gli effetti indotti dalla metformina nella fosforilazione di S6K, 4E-BP-1 e AMPK tramite analisi immunoistochimica
Lasso di tempo: dopo 14-21 giorni di somministrazione giornaliera di metforming
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dopo 14-21 giorni di somministrazione giornaliera di metforming
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Misurare la desaturazione degli acidi grassi e l'assorbimento di acqua deuterata negli acidi grassi al basale e dopo 2 settimane di metformina.
Lasso di tempo: Giorno 14-21 dopo l'inizio della somministrazione di metformina
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Giorno 14-21 dopo l'inizio della somministrazione di metformina
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Misura l'effetto basale e indotto della metformina sui membri a monte ea valle della famiglia AMPK tramite l'analisi dell'array genico.
Lasso di tempo: 14-21 giorni dopo l'inizio della somministrazione giornaliera di metformina
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14-21 giorni dopo l'inizio della somministrazione giornaliera di metformina
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Adrian Harris, The University of Oxford
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Ralli GP, Carter RD, McGowan DR, Cheng WC, Liu D, Teoh EJ, Patel N, Gleeson F, Harris AL, Lord SR, Buffa FM, Fenwick JD. Radiogenomic analysis of primary breast cancer reveals [18F]-fluorodeoxglucose dynamic flux-constants are positively associated with immune pathways and outperform static uptake measures in associating with glucose metabolism. Breast Cancer Res. 2022 May 17;24(1):34. doi: 10.1186/s13058-022-01529-9.
- Lord SR, Collins JM, Cheng WC, Haider S, Wigfield S, Gaude E, Fielding BA, Pinnick KE, Harjes U, Segaran A, Jha P, Hoefler G, Pollak MN, Thompson AM, Roy PG, English R, Adams RF, Frezza C, Buffa FM, Karpe F, Harris AL. Transcriptomic analysis of human primary breast cancer identifies fatty acid oxidation as a target for metformin. Br J Cancer. 2020 Jan;122(2):258-265. doi: 10.1038/s41416-019-0665-5. Epub 2019 Dec 10.
- Lord SR, Cheng WC, Liu D, Gaude E, Haider S, Metcalf T, Patel N, Teoh EJ, Gleeson F, Bradley K, Wigfield S, Zois C, McGowan DR, Ah-See ML, Thompson AM, Sharma A, Bidaut L, Pollak M, Roy PG, Karpe F, James T, English R, Adams RF, Campo L, Ayers L, Snell C, Roxanis I, Frezza C, Fenwick JD, Buffa FM, Harris AL. Integrated Pharmacodynamic Analysis Identifies Two Metabolic Adaption Pathways to Metformin in Breast Cancer. Cell Metab. 2018 Nov 6;28(5):679-688.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2018.08.021. Epub 2018 Sep 20.
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Ultimo verificato
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Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- EP-TSC-647
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