Sicurezza ed efficacia di entospletinib (ENTO [GS-9973]) in combinazione con vincristina (VCR) in partecipanti adulti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario (NHL)

Criteri chiave di inclusione:

• Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC)/ e/o tomografia a emissione di positroni (PET-CT)
• A) Fase di escalation della dose: diagnosi confermata di NHL a cellule B recidivante o refrattario trattato con un precedente trattamento per neoplasie linfoidi comprendente almeno 1 regime contenente un anticorpo terapeutico anti-CD20 (ad es. rituximab, ofatumumab, GA-101) e almeno 2 precedenti regimi chemioterapici combinati (o trapianto autologo di cellule staminali) o trattati con 1 precedente regime chemioterapico combinato in pazienti senza un'opzione terapeutica di seconda linea approvata, che richiedono un trattamento secondo il parere del medico curante

• B) Coorti di espansione della dose:

  • Coorte di espansione A: diagnosi di DLBCL recidivante o refrattario trattato con precedente trattamento per neoplasia linfoide comprendente almeno 1 regime contenente un anticorpo terapeutico anti-CD20 (p. es., rituximab, ofatumumab, GA-101) e almeno 2 precedenti regimi chemioterapici di combinazione o trapianto autologo di cellule staminali o trattati con 1 precedente regime chemioterapico combinato in pazienti senza un'opzione terapeutica di seconda linea approvata, che richiedono un trattamento a parere del medico curante
  • Coorte di espansione B: diagnosi di NHL a cellule B recidivante o refrattario (diverso da DLBCL) trattato con precedente trattamento per tumore linfoide comprendente almeno 1 regime contenente un anticorpo terapeutico anti-CD20 (p. es., rituximab, ofatumumab, GA-101) e almeno 2 precedenti regimi chemioterapici combinati o trapianto di cellule staminali autologhe, o trattati con 1 precedente regime chemioterapico combinato in pazienti senza un'opzione terapeutica di seconda linea approvata, che richiedono un trattamento a parere del medico curante
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 o performance status di Karnofsky ≥ 70
• Dati di laboratorio di screening richiesti (entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio) come definito nel protocollo dello studio.
• Adeguata funzione d'organo definita dall'inclusione del laboratorio di screening e dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% confermata dall'ecocardiogramma (ECHO) o dall'acquisizione multigated (MUGA)
• Interruzione di tutte le terapie (incluse radioterapia, chemioterapia, inibitori della tirosin-chinasi (TKI), immunoterapia o terapia sperimentale per il trattamento del cancro almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia in studio
• Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente terapia antitumorale si sono risolti al grado ≤ 1 prima dell'arruolamento, ad eccezione dell'alopecia (qualsiasi grado consentito)
• Per le donne in età fertile, disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo dalla visita di screening durante lo studio e 30 giorni dall'ultima dose di ENTO o VCR, a seconda di quale sia la successiva.
• Per gli individui di sesso maschile che hanno rapporti con donne in età fertile, disponibilità ad astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo dall'inizio del farmaco in studio per tutto il periodo di trattamento in studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di ENTO o VCR, a seconda di quale sia la successiva e di astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio del farmaco in studio per tutto il periodo di trattamento in studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di ENTO o VCR, a seconda di quale sia la successiva.
• A giudizio dello sperimentatore, la partecipazione al protocollo offre un rapporto rischio-beneficio accettabile se si considerano lo stato attuale della malattia, le condizioni mediche e i potenziali benefici e rischi di trattamenti alternativi per il NHL dell'individuo
• Disponibilità a rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, gli studi di imaging, i test di laboratorio, altre procedure di studio e le restrizioni dello studio
• Avere la capacità di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto, che deve essere ottenuto prima dell'inizio delle procedure di studio

Criteri chiave di esclusione:

• Diagnosi di linfoma a grandi cellule B del mediastino primario
• Una malattia potenzialmente letale, una condizione medica o una disfunzione di un sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza dell'individuo o interferire con l'assorbimento o il metabolismo di ENTO
• Malattia attiva o sintomatica del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento epidurale
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, angina pectoris instabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Neuropatia attuale/in corso (sensoriale o motoria) Grado > 1 o qualsiasi anamnesi di neuropatia di Grado ≥ 3 con precedente esposizione a VCR o chemioterapia (la documentazione dell'anamnesi è adeguata per escludere)
• Controindicazione a ricevere VCR o qualsiasi chemioterapia pianificata specificata dal protocollo
• Idoneo al trapianto autologo di cellule staminali
• Storia di sindrome mielodisplastica, cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi
• Anamnesi di qualsiasi altro tumore maligno linfoide diverso dall'istologia registrativa o qualsiasi altro tumore maligno non linfoide ad eccezione dei seguenti: carcinoma a cellule basali o a cellule squamose locale adeguatamente trattato della pelle, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma della prostata asintomatico senza malattia metastatica nota e senza necessità di terapia o che richieda solo terapia ormonale e con normale antigene prostatico specifico per ≥ 1 anno prima dell'inizio del farmaco in studio, o qualsiasi altro tumore che sia stato in remissione completa senza trattamento per ≥ 5 anni prima iscrizione
• Ipersensibilità o intolleranza nota a uno qualsiasi dei principi attivi o degli eccipienti nelle formulazioni di ENTO
• Evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica incontrollata all'inizio del farmaco in studio
• Danno epatico indotto da farmaci in corso, virus dell'epatite C (HCV) attivo cronico, virus dell'epatite B (HBV) attivo cronico, virus dell'immunodeficienza umana (HIV), malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica causata da colelitiasi , cirrosi epatica o ipertensione portale
• Terapia in corso con inibitori della pompa protonica
• Gravidanza o allattamento
• Polmonite attiva in corso
• Precedente trattamento con un inibitore della tirosina chinasi della milza (SYK).

Nota: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.