Copanlisib in associazione con romidepsin in pazienti con linfoma a cellule T maturo recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
• Avere ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Avere una malattia misurabile basata sui criteri di Lugano.
• Fase I: il paziente deve avere R/R NHL o HL confermato istologicamente (definito dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)).
• Fase di espansione: i pazienti devono avere un linfoma a cellule T maturo R/R confermato istologicamente (definito dai criteri dell'OMS).
• Il paziente deve aver ricevuto almeno due precedenti linee di terapia prima dell'arruolamento in questo studio.
• Avere un performance status di 0-2 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento. Sono vietati i seguenti trattamenti: (a) Chemioterapia, anticorpi monoclonali entro 4 settimane; (b) radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio; (c) steroidi sistemici che non sono stati stabilizzati (≥ 5 giorni) all'equivalente di ≤10 mg/giorno di prednisone prima dell'inizio dei farmaci in studio; (d) altri agenti sperimentali concomitanti entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio; (e) uso di copanlisib o romidepsin negli ultimi 3 mesi.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti chemioterapici somministrati più di 4 settimane prima.
• Ipersensibilità a copanlisib o romidepsin o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore e non si sono ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Pazienti con infezioni attive, clinicamente gravi > Grado 2 CTCAE.
• Pazienti con PCR per citomegalovirus (CMV) positivi al basale.
• Pazienti con infezioni attive tra cui: tubercolosi attiva (TBC), epatite B (ad es. HBsAg reattiva), epatite C, epatite A.
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate (ad es. polmonite).
• Pazienti con anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2
• Contraccezione adeguata.

Criteri di esclusione:

• Sono vietati i seguenti trattamenti: (a) Chemioterapia, anticorpi monoclonali entro 4 settimane; (b) radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio; (c) steroidi sistemici che non sono stati stabilizzati (≥ 5 giorni) all'equivalente di ≤10 mg/giorno di prednisone prima dell'inizio dei farmaci in studio; (d) altri agenti sperimentali concomitanti entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio; (e) uso di copanlisib o romidepsin negli ultimi 3 mesi.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti chemioterapici somministrati più di 4 settimane prima.
• Ipersensibilità a copanlisib o romidepsin o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore e non si sono ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Pazienti con infezioni attive, clinicamente gravi > Grado 2 CTCAE.
• Pazienti con CMV PCR positivi al basale.
• Pazienti con infezioni attive tra cui: tubercolosi attiva (Mycobacterium Tuberculosis), epatite B (ad es., HBsAg reattivo), epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato), epatite A.
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate (ad es. polmonite).
• Pazienti con anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 I seguenti trattamenti sono vietati: (a) chemioterapia, anticorpi monoclonali entro 4 settimane; (b) radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio; (c) steroidi sistemici che non sono stati stabilizzati (≥ 5 giorni) all'equivalente di ≤10 mg/giorno di prednisone prima dell'inizio dei farmaci in studio; (d) altri agenti sperimentali concomitanti entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio; (e) uso di copanlisib o romidepsin negli ultimi 3 mesi.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti chemioterapici somministrati più di 4 settimane prima.
• Ipersensibilità a copanlisib o romidepsin o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore e non si sono ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Pazienti con infezioni attive, clinicamente gravi > Grado 2 CTCAE.
• Pazienti con CMV PCR positivi al basale.
• Pazienti con infezioni attive tra cui: tubercolosi attiva (Mycobacterium Tuberculosis), epatite B (ad es., HBsAg reattivo), epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato), epatite A.
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate (ad es. polmonite).
• Pazienti con anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2
• Pazienti con tumore maligno concomitante attivo noto (eccetto cancro della pelle non melanoma, neoplasia prostatica intraepiteliale o carcinoma in situ della cervice). Se c'è una storia di precedente tumore maligno, il paziente deve essere libero da malattia da ≥ 3 anni.
• Pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa e/o coinvolgimento linfomatoso noto del sistema nervoso centrale.
• Evidenza di polmonite non infettiva attiva (NIP).
• - Anamnesi di condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore).
• Pazienti con una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Da notare, la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) è consentita per il paziente in studio.
• Diabete mellito di tipo I o II non controllato come ritenuto appropriato dallo sperimentatore (linee guida suggerite per il diabete non controllato: HbA1c> 8,5%).
• Ipertensione incontrollata, cioè pressione sanguigna (PA) ≥ 150/90; i pazienti che hanno una storia di ipertensione controllata da farmaci devono assumere una dose stabile (per almeno un mese) e soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione.
• Uso concomitante di inibitori del CYP3A4.
• Sindrome congenita del QT lungo e/o intervallo QTc ≥ 500 millisecondi.
• Pazienti che assumono farmaci che portano a un significativo prolungamento dell'intervallo QT.
• Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda un farmaco antiaritmico, ad eccezione delle dosi stabili di beta-bloccanti.
• Infarto miocardico entro 6 mesi dal ciclo 1, giorno 1. [Soggetti con una storia di infarto miocardico tra 6 e 12 mesi prima del ciclo 1, giorno 1, che sono asintomatici e hanno avuto una valutazione negativa del rischio cardiaco (treadmill stress test, test nucleare medicina da sforzo, o ecocardiogramma da sforzo) dall'evento, possono partecipare].
• Malattia coronarica sintomatica (CAD), ad esempio angina canadese di classe II-IV. In ogni paziente in cui vi è dubbio, il paziente deve sottoporsi a uno studio di imaging dello stress e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno CAD.
• Un ECG registrato allo screening che mostri evidenza di ischemia cardiaca (depressione ST ≥ 2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST). In caso di dubbio, il paziente dovrebbe sottoporsi a uno studio di imaging dello stress e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno una CAD.
• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di Classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) e/o frazione di eiezione < 40% mediante acquisizione multigate (MUGA) o < 50% mediante ecocardiogramma e/o risonanza magnetica (MRI) ;
• Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva da trattamento precedente o altre cause.
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Pazienti che richiedono un doppio trattamento antipiastrinico per condizioni cardiache o pazienti che sono in terapia anticoagulante per trombosi arteriosa o venosa. Pazienti con noti disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.