Studie van sorafenib en transarteriële chemo-embolisatie (TACE) voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met inoperabel hepatocellulair carcinoom (HCC) met leveroverheersende ziekte zoals beschreven in rubriek 5.1, of patiënten met hepatocellulair carcinoom die een operatie weigeren. Niet meer dan 30% van het cohort mag macrovasculaire invasie en/of asymptomatische extrahepatische ziekte hebben. Multifocale HCC is acceptabel, geen diffuse HCC.
2. Leeftijd > 18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
4. Kinderklasse A of B (tot 7) (zie tabel 5.0)

5. Adequate eindorgaanfunctie zoals blijkt uit:

   • Absoluut aantal neutrofielen van > 1500/mm3 en bloedplaatjes > 50.000/mm3
   • Creatinine ≤ 2,0
   • Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) < 5 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Totaal bilirubine van ≤ 3
   • Albumine > 2.0
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 2,0
   • Aantal leukocyten >3000 cellen/mm3
6. Amylase en lipase ≤ 1,5 de bovengrens van normaal
7. Patiënten die eerder een leveroperatie, radiofrequente ablatie (RFA), percutane ethanolinjectie (PEI) of cryoablatie hebben ondergaan, komen in aanmerking als de doellaesie(s) niet zijn behandeld en de lokale therapie > 6 weken voorafgaand aan opname is voltooid.
8. Linkerventrikelejectiefractie ≥ 45%
9. Patiënten met een asymptomatische hiv-infectie komen niet in aanmerking
10. Bereidheid van mannelijke en vrouwelijke proefpersonen, die niet chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn, om betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
11. De patiënt moet geïnformeerde toestemming hebben ondertekend voorafgaand aan de registratie voor het onderzoek.
12. Resolutie van alle acute toxische effecten van een eerdere lokale behandeling naar Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCEA) Graad 1 of 0.
13. Ten minste één tumorlaesie kan nauwkeurig worden gemeten in ten minste één dimensie volgens RECIST. De laesie is niet eerder behandeld met lokale therapie (zoals chirurgie, bestralingstherapie, RFA, PEI of cryoablatie), tenzij er in de tussentijd progressie is aangetoond.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken
2. Eerdere embolisatie, systemische of bestralingstherapie voor HCC (lever)
3. Tumorbelasting in de lever van meer dan 70%.
4. Volledige occlusie van het gehele portale veneuze systeem
5. Ascites ongevoelig voor diuretische therapie (minimaal of spoor op beeldvorming is acceptabel)
6. Eerdere of gelijktijdige kanker die qua primaire lokalisatie of histologie verschilt van HCC, behalve cervicaal carcinoom in situ, behandeld basaalcelcarcinoom, oppervlakkige blaastumoren (Ta, Tis en T1). Elke kanker die meer dan 3 jaar eerder curatief is behandeld, is toegestaan.
7. Patiënten met klinisch significante gastro-intestinale bloedingen binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie
8. Geschiedenis van bloedingen in de afgelopen 4 weken (tenzij door PI als klinisch onbeduidend wordt beschouwd, bijvoorbeeld een korte episode van epistaxis)
9. Elke contra-indicatie voor toediening van doxorubicine
10. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten,
11. Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2, myocardischemie binnen 6 maanden, actieve coronaire hartziekte, hartritmestoornissen die een andere antiaritmische therapie vereisen dan bètablokkers of digoxine, onstabiele angina pectoris, of laboratoriumbevinding die volgens de onderzoeker maakt deelname van de patiënt aan het onderzoek onwenselijk
12. Elke voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
13. Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
14. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk van 150/100 mmHg op antihypertensiva) (patiënten met behandelde hypertensie komen in aanmerking)
15. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, aortadissectie, perifere vasculaire ziekte)
16. Geschiedenis van orgaantransplantaat
17. Aanwezigheid van hepatische encefalopathie graad > 2 (zie bijlage D)
18. Huidige, recente (binnen 4 weken na de eerste infusie van deze studie), of geplande deelname aan een aanvullend experimenteel geneesmiddel
19. Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie of op warfarine. Opmerking: als een patiënt gedurende een periode van 1 maand coumadin heeft gebruikt en stabiel is gebleven, kan deze in het protocol worden opgenomen.
20. Aanwezigheid van klinisch evidente centrale zenuwstelsel of hersenmetastasen
21. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1, anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
22. Vasculaire anatomie die plaatsing van een katheter of injectie van LC Bead-microsferen verhindert
23. Aanwezigheid van doorgangen in onderpandvaten die tijdens embolisatie de normale territoria in gevaar kunnen brengen
24. Zwanger (positieve zwangerschapstest) of borstvoeding gevend
25. Het niet kunnen volgen van studie- en/of vervolgprocedures
26. Levensverwachting van minder dan 12 weken
27. Kind B8, B9 en C
28. ECOG ≥ 2
29. Patiënten met gelijktijdige HIV-infectie of AIDS-gerelateerde of ernstige acute of chronische ziekte
30. Aanwezigheid van porto-systemische shunt
31. Ernstige atheromatose
32. Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren
33. Actieve klinisch ernstige infecties (>graad 2)
34. Patiënten die therapie krijgen voor hepatitis A, B of C.
35. Patiënten met duidelijke en/of symptomatische extrahepatische ziekte. Bevindingen van onzekere significantie, zoals longlaesies met een diameter van minder dan 10 mm of vergrote periportale lymfeklieren, zullen patiënten niet uitsluiten, maar bevindingen die zeer verdacht zijn voor metastatische HCC zullen patiënten uitsluiten van deze studie.
36. Elke contra-indicatie voor een arteriële procedure, zoals gestoorde stollingstesten (aantal bloedplaatjes < 50.000/mm3 of protrombineactiviteit < 50 procent)
37. Elke contra-indicatie voor toediening van systemische chemotherapie (serumbilirubine > 3 mg/dL, aantal leukocyten < 3.000 cellen/mm3)
38. Elke contra-indicatie voor toediening van sorafenib