En studie av INFUSE Bone Graft (BMP-2) i behandling av tibial Pseudarthrosis i Neurofibromatosis Type 1 (NF1) (NF107-BMP2)

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av NF1 ved å bruke NIH Consensus Conference-kriteriene. I tillegg til tibial pseudarthrose, må ett eller flere av følgende diagnostiske kriterier for NF1 være tilstede:
• Seks eller flere cafe'-au-lait-steder (≥ 0,5 cm før puberteten; ≥ 1,5 cm etter puberteten)
• Fregning i aksillen eller lysken Optisk gliom
• To eller flere iris Lisch-knuter
• To eller flere nevrofibromer eller ett plexiformt nevrofibrom
• En førstegrads slektning med NF1
• Pasienter må ha tibial pseudartrose som har potensial til å forårsake betydelig sykelighet. Radiografiske funn (AP & lateral leg radiographs) må støtte diagnosen tibial pseudartrose med kronisk ikke-union.
• Alder mellom 2 år og 18 år ved studiestart.
• Ytelsesnivå: Karnofsky ≥ 50 prosent for pasienter > 10 år og Lansky ≥ 50 prosent for pasienter eller ≤ 10 år.

Tidligere terapi:

• Pasienter som har gjennomgått 1 tidligere operasjon for tibial pseudartrose-reparasjon vil være kvalifisert til å delta i studien hvis de har refraktur.
• Bruk av BMP-2 i tidligere operasjoner er tillatt, men pasienter med tidligere eksponering må screenes for antistoffer mot BMP-2, bovint kollagen og rhBMP-2 nøytraliserende antistoffer.
• Tidligere bruk av BMP-2 er tillatt, men vil bli registrert som en mulig sammensetningsfaktor.
• Pasienter som har hatt 2 eller flere tidligere operasjoner for pseudartrose-reparasjon er ikke kvalifisert

Fravær av svulster:

• Pasienter må gjennomgå en grundig fysisk undersøkelse av benet som skal opereres. Hvis fysisk undersøkelse er tvetydig for tilstedeværelse av svulster, vil en normal MR av underekstremiteten være nødvendig før kvalifikasjonen er oppfylt.
• Hvis det er bevis for plexiform nevrofibrom eller nodulært nevrofibrom med > 3 cm diameter på det ipsilaterale benet, er de ikke kvalifisert for studien.
• Krav til organfunksjon

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/
  • µl blodplatetall > 100 000/
  • µl Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL

Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

• maksimal serumkreatinin på 1,5 mg/dL ELLER
• en kreatininclearance≥70ml/min/1,73m2.

Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

• maksimal serumkreatinin på 1,5 mg/dL ELLER
• en kreatininclearance ≥ 70ml/min/1,73m2.

Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

• Total bilirubin < 1,5 X øvre normalgrense for alder, og SGPT (serumglutamisk pyruvic transaminase, ALT) < 2 X øvre normalgrense for alder
• Serum vitamin D nivå ≥ 10 ng/ml

Ekskluderingskriterier:

• Manglende dokumentasjon for diagnose NF1
• Tibialfraktur uten tegn på pseudartrose eller tibial dysplasi
• Tibial dysplasi/buing uten brudd eller pseudartrose
• Plexiformt nevrofibrom av enhver størrelse, eller nodulært nevrofibrom med > 3 cm diameter som involverer det ipsilaterale benet, inkludert hoften
• Hvis det er mistanke om tilstedeværelse av plexiform, men ikke sikkert ved fysisk undersøkelse, kan MR av benet være indisert for å utelukke dette.
• Anamnese med MPNST (malign perifer nerveskjedetumor) eller annen malignitet enn asymptomatisk og stabil optisk nervegliom
• Synsnervegliom som har resultert i tidlig pubertet eller synshemming av enhver grad
• Synshemming uansett årsak
• Tidlig pubertet uansett årsak
• Annet hypertensjon enn mild essensiell hypertensjon kontrollert med medisiner
• Metastatisk sykdom av noe slag
• Utilstrekkelig nevrovaskulær status i det involverte lem som kan sette tilheling i fare
• Aktiv eller kjent tidligere infeksjon på pseudartrosestedet
• Aktiv systemisk infeksjon
• Annen skade eller tilstand som hindrer ambulering eller gjennomføring av studievurderinger
• To eller flere tidligere operasjoner for tibial pseudartrose
• Bilateral tibial dysplasi
• Valg av en kirurgisk tilnærming som ikke inkluderer foreskrevet kirurgisk intervensjon, som må inkludere fjerning av pseudartrosevev, plassering av en intramedullær stav ved bruk av Williams-tilnærmingen og autogent bentransplantat fra hoftekammen fordelt på osteotomistedet
• Normal ipsilateral fibula uten planlagt fibulær osteotomi ved operasjonstidspunktet
• Allergi mot benmorfogenetisk protein
• Allergi mot bovine kollagenprodukter
• Positive antistofftitere mot BMP-2, bovint kollagen eller BMP-2 nøytraliserende antistoffer før operasjon
• Anamnese med bruk av noen av følgende medisiner, uavhengig av dose, i minst 1 måned, innen 3 måneder etter registrering: Anabole midler, glukokortikoider (inkluderer ikke inhalerte glukokortikoider), veksthormon, parathyroidhormon (PTH)
• Behov for postoperative medisiner som kan forstyrre beinheling av implantatet, slik som steroider, (men ikke inkludert lavdose aspirin eller rutinemessige perioperative antiinflammatoriske legemidler)
• Ubehandlet endokrin abnormitet, som hypotyreose, parathyreoideahormonforstyrrelse
• Alvorlig vitamin D-mangel med serum 25-OH (hydroksy) Vitamin D < 10 ng/ml (25 nmol/l) Pasienter med vitamin D-nivåer < 10 ng/ml kan behandles med vitamin D og revurderes for registrering når nivåene er tilstrekkelige
• Kvinner som er seksuelt aktive uten bruk av effektiv prevensjon
• Kvinner som er gravide eller ammer