Wpływ dwóch różnych dożylnych emulsji lipidowych na rokowanie u wcześniaków z sepsą

1. Wprowadzenie Sepsa noworodkowa jest klinicznym zespołem bakteriemii z ogólnoustrojowymi objawami i oznakami zakażenia w pierwszych 28 dniach życia. W ostatnich badaniach krajowych częstość występowania podejrzenia posocznicy u noworodków przyjętych do szpitala wahała się od 32,9% do 45,9%, z większą częstością występowania u wcześniaków.

   W posocznicy noworodków uwalnianych jest kilka rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych. Wśród nich rozpuszczalna międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna 1 (sICAM-1) i integryna leukocytów β2 są wczesnymi predyktorami posocznicy o wysokiej czułości i swoistości.

   Wcześniaki z sepsą są bardziej narażone na niedożywienie i poporodowe zaburzenia wzrostu, co wymaga większego wsparcia żywieniowego. Wczesne zastosowanie odpowiedniego żywienia pozajelitowego (PN) minimalizuje utratę masy ciała, poprawia wzrost i wyniki neurorozwojowe oraz wydaje się zmniejszać ryzyko śmiertelności. U wcześniaków emulsje lipidowe (LE) odgrywają ważną rolę w PN, będąc ważnym źródłem energii, witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych. Przez ostatnie kilka dekad na całym świecie stosowano czysty olej sojowy LE (S-LE), który składał się z długołańcuchowych kwasów tłuszczowych o stosunku omega 3: omega 6 wynoszącym 1:5,5. Ostatnio do zastosowań klinicznych opracowano preparaty LE pochodzące z wielu źródeł. Mieszanka MOFS-LE to mieszanka zawierająca 30% średniołańcuchowych trójglicerydów (MCT), 25% oliwy z oliwek, 15% oleju rybiego i 30% oleju sojowego. Mają one mieć lepsze właściwości immunomodulujące i przeciwzapalne przy mniejszej liczbie skutków ubocznych.

   Istnieje kilka badań dotyczących porównania S-LE i MOFS-LE pod względem skuteczności i bezpieczeństwa u noworodków, ale bez konsensusu co do idealnego LE. Według naszej wiedzy jest to pierwsze randomizowane badanie kontrolowane (RCT) dwóch różnych dożylne LE przeprowadzone u wcześniaków z sepsą w celu ustalenia krótkoterminowych skutków S-LE w porównaniu z MOFS-LE na wyniki sepsy u noworodków, jak również na poziomy sICAM-1 i integryny β2 leukocytów w surowicy.

2. Materiały i metody

2.1 Projekt badania i uczestnicy Nasze badanie jest randomizowanym, kontrolowanym badaniem pilotażowym, które jest prowadzone na Oddziale Opieki nad Noworodkami (NCU) Szpitala Dziecięcego Uniwersytetu Mansoura w Egipcie, z udziałem 40 wcześniaków. Badanie zostało zaakceptowane przez Międzynarodową Radę Naukową Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Mansoura.

Sepsę definiuje się klinicznie jako obecność trzech lub więcej z następujących grup objawów klinicznych: przyspieszony oddech (> 60 oddechów/min), cofanie się, rozszerzanie nosa, bezdech, sinica; bradykardia (180 uderzeń/min); drgawki, hipotonia; zły koloryt skóry, czas powrotu naczyń włosowatych > 2 sekundy; letarg, drażliwość.

2.2 Randomizacja Świadoma zgoda jest uzyskiwana od rodziców. Następnie pacjenci są przydzielani na ślepo do jednej z dwóch grup za pomocą kart dostarczanych w nieprzezroczystych, zapieczętowanych, kolejno ponumerowanych kopertach. Grupa MOFS (n=20 przypadków) przez siedem kolejne dni. Grupa S (n=20 przypadków) otrzymuje PN zawierającą S-LE (20% Intralipid®, Fresenius kabi, Uppsala, Szwecja) przez siedem kolejnych dni.

Preparat PN jest wykonywany przez specjalną pielęgniarkę w warunkach pełnej aseptyki w osobnym pomieszczeniu i dostarczany jako domieszka (wszystko w jednym). Domieszka „wszystko w jednym” jest przygotowywana codziennie zgodnie ze zwykłymi zasadami jednostkowymi, z wyjątkiem typu dożylnego LE i podawana przez centralne cewniki żylne ze stałą szybkością (sterowaną pompą) przez 24 godziny na dobę. Podawanie PN wcześniakom zostanie podane zgodnie ze standardowym protokołem oddziału. Dawka początkowa lipidów dożylnych wynosi 0,5 g/kg/dobę pierwszego dnia PN, stopniowo zwiększaj ją o 1 g/kg/dobę do maksymalnej dawki 3,5 g/kg/dobę, zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Żywienia Klinicznego i Metabolizmu (ESPEN)/Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii Dziecięcej, Hepatologii i Żywienia. Z reguły, gdy stężenie triglicerydów w surowicy przekroczy 250 mg/dl, dawka lipidów zostanie zmniejszona o 25% podanej dawki. Aminokwasy, węglowodany, pierwiastki śladowe, witaminy i elektrolity są podawane dla obu grup zgodnie ze standardowym protokołem jednostki.

Antybiotyki empiryczne są uruchamiane w przypadkach z klinicznym podejrzeniem sepsy zgodnie z naszą polityką UMK. Przypadki EOS otrzymują ampicylinę i gentamycynę, podczas gdy przypadki LOS otrzymują cefotaksym lub gentamycynę.

2.3 Interwencje Gromadzone są dane epidemiologiczne i kliniczne, w tym wiek ciążowy (oceniany na podstawie wczesnego badania USG, historii miesiączki i nowej skali Ballarda), wieku poporodowego, płci, masy urodzeniowej, wieku matki, rodzaju porodu, czynników ryzyka sepsy (gorączka matki, zakażenie dróg moczowych, przedłużające się pęknięcie błon płodowych, założenie cewnika centralnego lub operacja chirurgiczna), czas trwania antybiotykoterapii, wentylacji mechanicznej, czas pobytu w szpitalu i śmiertelność. Badanie kliniczne przeprowadza się w 1. dniu podejrzenia sepsy i 7 dni później, w tym parametry wzrostu (masa ciała, długość i obwód głowy), parametry życiowe, badanie układu krążenia (ukrwienie i pulsowanie skóry), badanie klatki piersiowej (objawy niewydolności oddechowej i nieprawidłowe objawy przypadkowe) odgłosy), układu pokarmowego (rozdęcie brzucha, oznaki nietolerancji pokarmowej i powiększenie narządów) oraz ośrodkowego układu nerwowego (aktywność, odruchy noworodkowe, nieprawidłowe napięcie i drgawki).

Badania laboratoryjne wykonuje się w 1 dniu podejrzenia sepsy i 7 dni po randomizacji. Pobrano 5 ml krwi żylnej, 1 ml do probówki z kwasem etylenodiaminotetraoctowym (EDTA) do pełnej morfologii krwi (CBC), 1 ml krwi do fiolki BACTEC do posiewu krwi i 3 ml krwi do zwykłej probówki, którą odwirowano a otrzymana surowica zostanie użyta do oznaczenia białka C-reaktywnego (CRP), losowego poziomu glukozy we krwi, kreatyniny w surowicy i triglicerydów w surowicy, sICAM-1 i integryny ß2 leukocytów. Posiew moczu i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego zostaną wykonane dla LOS. Poziomy sICAM-1 i integryny leukocytów ß2 w surowicy oznacza się ilościowo techniką testu immunoenzymatycznego (ELISA).

2.4 Analiza statystyczna Do analizy danych wykorzystano Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) wersja 22 (IBM Corporation, Newyork, USA). Częstotliwość (liczba i procent) zostanie użyta do wyrażenia zmiennych kategorialnych. Test chi-kwadrat służy do porównywania zmiennych kategorialnych między dwiema grupami. Dokładny test Fishera jest potrzebny, gdy więcej niż 25% komórek spodziewa się liczby mniejszej niż 5. Dane nieparametryczne przedstawiono jako medianę i zakres, podczas gdy dane parametryczne przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe (SD). Porównania międzygrupowe przeprowadza się za pomocą testu t-Studenta (dla danych parametrycznych) i testu Manna-Whitneya (dla danych nieparametrycznych). Wewnątrzgrupowe porównania zmian od dnia 1 do dnia 7 przeprowadza się za pomocą testu Wilcoxona dla danych nieparametrycznych oraz testu t dla par dla danych parametrycznych.