Poprawa obecności w klinice w celu zbierania leków wśród osób zakażonych wirusem HIV w Nepalu

Tło Terapia antyretrowirusowa (ART) zmieniła reguły gry w kontekście epidemii HIV. W latach 2005-2015 liczba zgonów związanych z HIV spadła o 45% dzięki ART. Ponadto ART wywarł podwójny pozytywny wpływ na życie populacji zakażonych wirusem HIV. Po pierwsze, wydłużył oczekiwaną długość życia i poprawił jakość życia osób zakażonych wirusem HIV. Po drugie, zapobiega nowym infekcjom w populacji.

Jednak sukces ART w dużej mierze zależy od wysokiego przestrzegania jej przez osoby zakażone wirusem HIV. Obejmuje to wizyty w klinice w różnych celach. Konieczne jest przyjmowanie przez osoby zakażone wirusem HIV tabletek antyretrowirusowych (ARV), monitorowanie wyników ich leczenia oraz leczenie zakażeń oportunistycznych. Wśród nich głównym powodem zgłaszania się do kliniki ART jest przyjmowanie tabletek ARV.

Trzy negatywne konsekwencje mogą wystąpić, gdy osoby zakażone wirusem HIV nie zgłoszą się do kliniki. Po pierwsze, może to bezpośrednio zaburzyć przestrzeganie przez nich zaleceń lekarskich. Po drugie, może wzrosnąć lekooporność i niepowodzenie leczenia HIV. Wreszcie śmiertelność może wzrosnąć wśród osób zakażonych wirusem HIV. Ponadto nieobecność w klinice zwiększa obciążenie ekonomiczne systemu opieki zdrowotnej. Jednak zarówno w krajach o wysokim, jak i niskim dochodzie znaczny odsetek osób zakażonych wirusem HIV opuszcza zaplanowane wizyty w przychodni w celu odebrania pigułek antyretrowirusowych.

Poprawa frekwencji w przychodniach w celu odbioru pigułek pozostaje jednym z kluczowych wyzwań dla programów ART. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca, aby ponad 90% pigułek antyretrowirusowych przyjmowanych na czas było zgodne ze wskaźnikami wczesnego ostrzegania o lekooporności na HIV. Jednak w 2012 roku na całym świecie ponad 30% klinik ART nie osiągnęło celu WHO dotyczącego terminowego odbioru pigułek antyretrowirusowych.

Osiągnięcie celu WHO dotyczącego przyjmowania pigułek jest trudniejsze w krajach o niskich dochodach. Na przykład w Afryce Subsaharyjskiej od 59 do 83% klinik ART nie było w stanie osiągnąć celu WHO, jakim jest terminowe przyjmowanie tabletek. Podobnie w sześciu krajach azjatyckich żadna z 1048 klinik objętych badaniem nie spełniła celu WHO.

Wśród osób zakażonych wirusem HIV obecność w klinice w celu wybrania pigułek można poprawić, korzystając z telefonów komórkowych. Telefony komórkowe są generalnie używane na dwa sposoby. Po pierwsze, za pomocą połączenia głosowego przypomina się osobom zakażonym wirusem HIV o zaplanowanych wizytach klinicznych. Po drugie, do osób zakażonych wirusem HIV wysyłana jest krótka wiadomość, aby przypomnieć im o ich wizytach. Osoby, które otrzymują przypomnienia na telefon komórkowy, są dwa razy bardziej skłonne do regularnego odwiedzania swoich klinik niż osoby, które nie otrzymywały takich przypomnień. W szczególności przypomnienia przez telefon komórkowy wykazały pozytywne efekty w zakresie poprawy frekwencji w klinice w celu odbioru pigułek w miejscach o niskich dochodach.

Nepal należy do kraju o niskich dochodach i również boryka się z podobnym problemem. Szacuje się, że w 2015 r. około 39 000 osób żyło z wirusem HIV, a leczenie ART ograniczono do zaledwie 31,5% wszystkich kwalifikujących się osób. W tym samym roku tylko 32% osób zakażonych wirusem HIV regularnie odwiedzało swoje kliniki w celu odbioru tabletek antyretrowirusowych. Napotkali bariery w regularnym uczęszczaniu do kliniki, takie jak brak wsparcia rodziny, długi czas dojazdu do pracy, brak wiedzy na temat ART i nieuczestniczenie w programach wsparcia.

Aby poprawić stan zdrowia osób zakażonych wirusem HIV, rząd Nepalu (GoN) podjął ważne decyzje na szczeblu krajowym. Pierwotne były bezpłatne usługi ART. Składa się z bezpłatnych leków ARV i pakietu opieki, w tym obserwacji, badań przesiewowych w kierunku gruźlicy, izoniazydowej terapii zapobiegawczej, opieki środowiskowej i domowej. GoN zainicjował bezpłatną usługę ART w 2004 roku ze szpitala Sukra Raj Tropical and Infectious Disease Control Hospital, Teku, Kathmandu. Od początku istnienia usługi ART świadczone są w ponad 60 poradniach ART zlokalizowanych w pozarządowych i państwowych placówkach służby zdrowia. Od 2017 roku Nepal rozpoczął również strategię testowania i leczenia zalecaną przez WHO, aby osiągnąć cele 90-90-90 do 2020 roku i zakończyć epidemię AIDS do 2030 roku. Podjęto jednak ograniczone wysiłki w celu poprawy przyjmowania tabletek antyretrowirusowych. Dlatego pilnie potrzebne są skuteczne strategie, aby usprawnić przyjmowanie pigułek antyretrowirusowych na czas.

Podobnie jak w innych krajach, jedną z potencjalnych strategii jest efektywne korzystanie z telefonów komórkowych w Nepalu. Telefony komórkowe są bardzo szeroko stosowane od początku XXI wieku, a ich zasięg przekroczył 100% w stosunku do całej populacji. W 2016 roku Nepal miał 27,9 miliona użytkowników telefonów komórkowych, przy populacji 26,5 miliona. W takim kontekście przypomnienia przez telefon komórkowy mogą skutecznie poprawić frekwencję w klinice wśród osób zakażonych wirusem HIV. Jednak skuteczność takich interwencji ledwo pozostaje zbadana za pomocą randomizowanego, kontrolowanego badania. Niniejsze badanie ocenia skuteczność interwencji przypominającej o telefonie komórkowym w zakresie poprawy frekwencji w klinice w celu odbioru pigułek ARV i przestrzegania zaleceń lekarskich wśród osób zakażonych wirusem HIV na ART po wdrożeniu strategii testowania i leczenia w Nepalu.

Metody Projekt badania To badanie jest dwuramiennym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem z osobą zakażoną wirusem HIV jako jednostką randomizacji. Stosunek alokacji wyniesie 1:1.

Próba i otoczenie W 2016 r. w Nepalu funkcjonowały 63 kliniki ART. Spośród 63 klinik, 18 klinik posiada placówkę do testowania komórek CD4. Według stanu na maj 2017 r. z tych usług korzystało około 12 000 osób zakażonych wirusem HIV. Badanie to zostanie przeprowadzone w publicznych klinikach ART w dystryktach Kathmandu, Rupandehi, Banke, Kailali i Kanchanpur w Nepalu.

Wszystkie badane kliniki podlegają nepalskiemu Ministerstwu Zdrowia. Według informacji ze wszystkich tych docelowych klinik ART, do maja 2017 r. z usług ART korzystało około 7000 osób zakażonych wirusem HIV.

Badanie będzie realizowane od listopada 2017 do maja 2018 roku. Te osoby zakażone wirusem HIV będą obserwowane przez sześć miesięcy.

Wielkość próby Wizyta w klinice jest główną zmienną wynikową w tym badaniu. Na podstawie poprzedniego badania przyjęłam regularną frekwencję w poradni na poziomie 33%. Gdyby interwencja zwiększyła wskaźnik z 33% do 48% (około 15 punktów procentowych), to około 370 osób zakażonych wirusem HIV, 185 w grupie interwencyjnej i 185 w grupie kontrolnej, musiałoby odrzucić hipotezę zerową, że nie ma różnicy między interwencją a grupą kontrolną pod koniec okresu obserwacji. Aby przeciwdziałać utracie danych z obserwacji i brakujących danych, zrekrutuję łącznie 600 osób zakażonych wirusem HIV (interwencja: 300 i kontrola: 300). Przyjąłem też 95% przedział ufności i 80% moc testu.

Procedura rejestracji Na początku kryteria kwalifikacji zostaną ocenione na podstawie dokumentacji medycznej, a wszystkie kwalifikujące się osoby zakażone wirusem HIV zostaną zaproszone do udziału w badaniu. Następnie od każdej osoby zakażonej wirusem HIV wymagana będzie pisemna zgoda, a następnie zostanie ona włączona do badania. Zapisy odbywać się będą w każdej przychodni ART.

Randomizacja i ukrywanie alokacji Numery ART są znane jako numery identyfikacyjne pacjentów dla osób zakażonych wirusem HIV i zostaną użyte w tym badaniu w celu zachowania anonimowości. Asystenci badania zbiorą numery ART osób zakażonych wirusem HIV. W tym badaniu ich numery ART zostaną przekonwertowane na unikalne numery identyfikacyjne badania, aby zachować poufność badania. Niezależny badacz wylosuje numery identyfikacyjne próby po zebraniu informacji ogólnych. Osoby zakażone wirusem HIV zostaną losowo przydzielone do grupy interwencyjnej lub kontrolnej przy użyciu komputerowego generatora liczb losowych (randomizacja 1:1).

Zaślepienie To badanie będzie RCT z podwójnie ślepą próbą. Osoby zakażone wirusem HIV zostaną zaślepione na grupę alokacyjną. Co więcej, ci, którzy przeprowadzają interwencję, nie będą świadomi alokacji.

Grupy interwencyjne i kontrolne otrzymają podobne strategie interwencji. Tylko treść interwencji będzie inna. Dlatego osobom zakażonym wirusem HIV trudno jest stwierdzić, czy otrzymują interwencję lub kontrolę. Osoba oceniająca wynik zostanie zamaskowana przy przydzielaniu każdej osoby zakażonej wirusem HIV za pomocą numerów identyfikacyjnych próby. Tylko główny badacz będzie miał pełny dostęp do wszystkich informacji.

Interwencje

Ramię interwencyjne:

Osoby zakażone wirusem HIV otrzymają standardową opiekę związaną z HIV zgodnie z krajowymi wytycznymi ART. Ponadto grupa interwencyjna będzie odbierać telefony komórkowe. Przypomnienie na telefon komórkowy zostanie wysłane na dwa dni przed planowanym terminem odbioru tabletek. Przeszkoleni asystenci naukowi przypomną im o zaplanowanej wizycie w klinice w celu odebrania pigułek. W przypadku nieodebrania pierwszego połączenia, drugie połączenie zostanie wykonane tego samego dnia, jeśli drugie połączenie również zostanie nieodebrane, ostatnie połączenie zostanie wykonane następnego dnia. Interwencja będzie realizowana przez okres sześciu miesięcy. Osoby oceniające wyniki nie będą uczestniczyć w rozmowach telefonicznych.

Ramię kontrolne:

Grupa kontrolna otrzyma również standardową opiekę w zakresie HIV zgodnie z krajowymi wytycznymi ART oraz rozmowy telefoniczne edukujące ich w zakresie zdrowego stylu życia. Telefony będą wykonywane raz w miesiącu.

Wycofanie się z badania Osoby zakażone wirusem HIV otrzymają pełne prawo do wycofania się z tego badania na każdym etapie. Jednak przyczyny ich wycofania będą od nich dochodzone i zostaną odpowiednio odnotowane.

Przed interwencją zostanie przeprowadzone badanie metodą mieszaną (badanie przekrojowe i wywiady pogłębione).

Ocena wyników Dane dotyczące wyników zostaną uzyskane z dokumentacji medycznej osób zakażonych wirusem HIV, prowadzonej w klinikach ART. Dane dotyczące stosowania się do zaleceń dotyczących przyjmowania leków ART zostaną zebrane w drodze wywiadu telefonicznego. Za pomocą uogólnionego równania szacunkowego zmierzę wpływ interwencji przypominającej telefonem komórkowym na obecność w klinice i przestrzeganie zaleceń lekarskich. Do zebrania danych wykorzystano wstępnie przetestowany kwestionariusz przygotowany przez ankietera.

Przeszkoleni asystenci naukowi ocenią i zbiorą dane związane z wynikiem w zakodowanej formie. Ci asystenci naukowi nie będą zaangażowani w realizację interwencji. Zebrane dane zostaną wprowadzone do oprogramowania EpiData w wersji 3.1 (EpiData Association Dania).

Poprowadzę szkolenie z zakresu zbierania danych dla asystentów naukowych. Szkolenie obejmuje kwestie etyczne, zbieranie danych i komunikację z osobami zakażonymi wirusem HIV.

Analiza danych Podstawowe cechy osób zakażonych wirusem HIV zostaną porównane między grupą interwencyjną a grupą kontrolną za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Testy te posłużą do porównania proporcji, a test t-Studenta posłuży do porównania średnich. Główne analizy danych zostaną przeprowadzone na zasadzie zamiaru leczenia. Odpowiednia metoda wielokrotnego imputacji zostanie zastosowana w przypadku całkowicie brakujących danych związanych z wynikami pierwotnymi i wtórnymi. Retencja osób zakażonych wirusem HIV w badaniu będzie mierzona metodą zmiennej instrumentalnej. Wszystkie analizy wykonam testami dwustronnymi z 5% poziomem istotności. Do analizy danych zostanie użyte oprogramowanie STATA w wersji 13.1 (College Station, Texas, USA).

Względy etyczne O akceptację etyczną należy najpierw zwrócić się do Komisji ds. Etyki Badań przy Uniwersytecie Tokijskim oraz Rady ds. Badań nad Zdrowiem Nepalu w Nepalu. Ponadto z każdego szpitala badawczego zostanie uzyskana pisemna zgoda. Od każdej osoby zakażonej wirusem HIV wymagana będzie pisemna świadoma zgoda.

Osoby zakażone wirusem HIV otrzymają pełne prawo do wycofania się z tego badania na każdym etapie interwencji. Jednak przyczyny ich wycofania będą od nich dochodzone i zostaną odpowiednio odnotowane.