Testowanie kombinacji leków przeciwnowotworowych Mosunetuzumab, Polatuzumab Vedotin i Lenalidomid w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzony DLBCL NOS, chłoniaka z komórek B o wysokim stopniu złośliwości lub chłoniaka o łagodnym przebiegu transformacyjnym zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia z 2022 r.
• U wszystkich pacjentów będzie występował nawrotowy/oporny na leczenie DLBCL po 1 lub więcej wcześniejszych liniach terapii, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących CAR T w drugiej linii, którzy mają wynik D wynoszący 3 w dniu (D)+ 30 do D+ 90
• Dopuszczalni są pacjenci, u których wystąpiła progresja/nawrót choroby po wcześniejszym leczeniu polatuzumabem vedotin
• Tylko dla kohort ekspansyjnych: kohorta A musi mieć < całkowitą odpowiedź (CR) lub wynik w Deauville wynoszący 3 lub 4 w D90 (lub wcześniej) po standardowej terapii chimerowymi receptorami antygenu (CAR) komórkami T; kohorta B – pozostali pacjenci z nawrotem/opornością na leczenie po 1 lub więcej wcześniejszych liniach leczenia (np. nawrót po 90. dniu stosowania CAR-T lub nawrót po innych terapiach i nie zostali uznani za kandydatów do CAR-T lub autologicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych)
• Wszyscy pacjenci, u których nie powiodła się 1 linia terapii, będą się kwalifikować, z wyjątkiem kohorty 12 pacjentów (A), która będzie wymagała wcześniejszej terapii CAR T
• Choroba mierzalna za pomocą tomografii komputerowej lub PET, z jednym lub większą liczbą miejsc chorobowych >= 1,5 cm w najdłuższym wymiarze

• Wiek >= 18 lat

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania lub działań niepożądanych podczas stosowania mosunetuzumabu w skojarzeniu z polatuzumabem wedotyną i lenalidomidem u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1000/mcL
• Płytki krwi >= 50 000/mcL bez transfuzji przez 2 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1 (C1D1)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Stężenie bilirubiny całkowitej = < 1,5 × górna granica normy w ośrodku (GGN) (można jednak włączyć pacjentów ze znaną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy = < 3 × GGN)
• Transaminaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 3 × GGN (AST i/lub ALT = < 5 × GGN dla pacjentów z zajęcie wątroby)
• Fosfataza alkaliczna 2,5 × GGN (=< 5 × GGN w przypadku pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości)
• Klirens kreatyniny >= 30 mL/min/1,73 m^2 według Cockcroft-Gaulta: (140- wiek) × (waga w kg) × (0,85 dla kobiet) 72 × (kreatynina w surowicy w mg/dL)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 × GGN (Dotyczy to wyłącznie pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, powinni być w stałej dawce.)
• Do badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), którzy otrzymują skuteczną terapię przeciwretrowirusową z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy

• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane

  • Pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się do leczenia, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badanie obrazowe mózgu 6–8 tygodni po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje cech progresji lub chłoniaka OUN
• Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.

• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, zgodnie z definicją poniżej:

  • Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzenia wynoszącym 1% rocznie w okresie leczenia oraz przez 3 miesiące po ostatniej dawce mosunetuzumabu, 3 miesiące po ostatniej dawce polatuzumabu vedotin i 1 miesiąc po ostatniej dawce lenalidomid
  • W przypadku mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z definicją poniżej:
  • W przypadku partnerek w wieku rozrodczym mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy w okresie leczenia, 5 miesięcy po ostatniej dawce polatuzumabu vedotin i 1 miesiąc po ostatniej dawce lenalidomidu
• Dozwolone są jednocześnie niektóre leki przeciwnowotworowe (np. terapia hormonalna prostaty i piersi).
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Prawnie upoważnieni przedstawiciele mogą podpisywać i wyrażać świadomą zgodę w imieniu uczestników badania
• Wyrażam zgodę na przestrzeganie wszystkich lokalnych wymagań planu minimalizacji ryzyka związanego z lenalidomidem

Kryteria wyłączenia:

• Chłoniak plazmablastyczny, pierwotny chłoniak śródpiersia z komórek B, chłoniak szarej strefy
• Pacjenci, którzy nie ustąpili po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. z toksycznością resztkową > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki lub metody leczenia
• Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko w przypadku wzięcia udziału w badaniu lub zakłóca zdolność interpretacji danych z badania
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do mosunetuzumabu lub innych środków zastosowanych w badaniu
• Pacjenci z niekontrolowaną chorobą współistniejącą
• Niekontrolowane lub znane aktywne zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze, prątkowe, pasożytnicze lub inne (zdefiniowane jako trwające oznaki/objawy związane z zakażeniem bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia) w chwili włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod zakażenia wymagającego leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji (związanej z zakończeniem cyklu antybiotyków) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku
• Aktywne zajęcie OUN lub wykrywalna choroba przez chłoniaka, w tym zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ mosunetuzumab jest przeciwciałem dwuswoistym o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki mosunetuzumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona mosunetuzumabem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu. Ciąża, karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 3 miesięcy po ostatniej dawce mosunetuzumabu, 3 miesiące po ostatniej dawce polatuzumabu vedotin i 1 miesiąc po ostatniej dawce lenalidomidu
• U pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami, bądź też leczeniem środkami kardiotoksycznymi w wywiadzie, należy przeprowadzić kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni mieć klasę 2B lub wyższą
• Znane lub podejrzewane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barra (EBV).

• Pacjenci z innymi istotnymi schorzeniami, które czyniłyby niniejszy protokół nieracjonalnie niebezpiecznym

  • Obecna neuropatia obwodowa >1. stopnia
  • Wcześniejszy przeszczep narządu litego
  • Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną w wywiadzie limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH)
  • Pacjenci z potwierdzoną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML) w wywiadzie

  • Aktualnie aktywna lub niekontrolowana choroba autoimmunologiczna

    • Do badania mogą kwalifikować się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę
    • Do badania mogą kwalifikować się pacjenci, u których w przeszłości występowała immunologiczna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub inna stabilna choroba autoimmunologiczna.