En dosvarierande fas IIa-studie av 6 timmars intravenösa doser av CXL-1427 hos patienter inlagda på sjukhus med hjärtsvikt

Inklusionskriterier:

• Inklusionskriterier - För att vara berättigad till studiedeltagande MÅSTE en patient:
• vara ≥ 18 och ≤ 85 år gammal;
• Ha en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≤40 %, bedömd med ekokardiografi, en multigated acquisition (MUGA) scan eller magnetisk resonanstomografi (MRT) inom 3 månader före eller under den aktuella sjukhusvistelsen;
• Bli inlagd på sjukhus med en primär hjärtsvikt eller hjärtsviktsrelaterad orsak, t.ex. akut dekompensation av hjärtsvikt, transplantationsutvärdering, hemodynamisk optimering före ambulatoriska inotroper eller placering av vänsterkammarhjälpanordning;
• Ha en kateter för innestående lungartär (PA) på plats för bedömning av centrala hemodynamiska parametrar; [Notera: Den inneboende katetern kan redan vara på plats av medicinskt indikerade skäl, ELLER placeras i det primära syftet att övervaka de hemodynamiska effekterna av studieläkemedlet. Om lungartärkatetern ska placeras i det enda syftet att övervaka studieläkemedlets hemodynamiska effekt, måste patienten ha ett hjärtindex (CI) ≤ 2,2L/min•m2 mätt med en icke-invasiv hjärtminutmonitor (NICaS-enhet) ≤6 timmar före placering av katetern. I den här inställningen gäller även uteslutningskriterier 3 nedan.]
• Ha en Fick och/eller termodilution bestämning av hjärtindex ≤2,5L/min•m2 vid screening, dvs. ≤4 timmar före den avsedda starten av studieläkemedelsinfusionen; [Notera: För bestämning av CI med termodilutionsmetoden bör ett medelvärde av tre på varandra följande värden mätta med cirka 5 minuters mellanrum, varav inget skiljer sig från medelvärdet med mer än 15 %.]
• Ha en screening och baslinje PCWP (eller PAD, om en PCWP-vågform inte kan erhållas tillförlitligt) på ≥20 mmHg om systoliskt blodtryck är ≥100mmHg ELLER ≥22mmHg om det systoliska blodtrycket är mellan 95-99mmHg (inklusive);
• Anses vara tillräckligt stabil för att förväntas inte kräva administrering av några intravenösa eller orala vasoaktiva läkemedel, inklusive diuretika, under minst ~10 timmar, d.v.s. från 4 timmar innan hemodynamiska baslinjebedömningar utförs tills efter avslutad 6-timmarsstudiemedicin. infusion;
• Ha en kroppsvikt på minst 50 kg (110 pund), men inte mer än 125 kg (275 pund), och har ett kroppsmassaindex (BMI) <40 kg/m2;
• Ha adekvat åtkomst till perifer underarmsven eller en tillgänglig central linjeport för administrering av studieläkemedlet;
• vara kapabel att förstå rättegångens natur; vara villig och kapabel att uppfylla kraven på protokoll för slutenvård och öppenvård under studiens varaktighet (screeningsperiod, behandlingsperiod och 30 dagars uppföljningsperiod efter infusion); och vara villig att delta i studien, som dokumenterats genom skriftligt informerat samtycke.

Uteslutningskriterier- - För att vara berättigad till studiedeltagande MÅSTE en patient INTE:

• Ha en hjärtfrekvens <50 eller >110 slag per minut (bpm) vid baslinjen;
• Har ett screening ELLER baseline systoliskt blodtryck (SBP) på >150mmHg eller <100mmHg, om PCWP ≥ 20mmHg, men <22mmHg OR <95mmHg, om PCWP ≥22mmHg;
• Har trikuspidal- eller lungklaffprotes eller endokardit, höger hjärtmassa, en historia av pneumothorax eller hemothorax, en blödande diates som skulle förhindra placering av en PAL, eller en historia av komplikationer från tidigare placering av lungartärkateter, när en lungartärkateter ska placeras enbart i syfte att övervaka de hemodynamiska effekterna av studieläkemedlet; I den här inställningen bör patienter med flera intrakardiella avledningar och/eller vänster grenblock få sådan elektiv placering av lungartärkatetern utförd under radiologisk vägledning av erfaren personal, t.ex. i hjärtkateteriseringslaboratoriet. [Obs: Annan relevant historia, såsom trauma, vaskulär skada eller tidigare operation bör vägleda valet av kärlet för PAL-placering.]
• Har en primär HF-etiologi som kan hänföras till antingen restriktiv/obstruktiv kardiomyopati, idiopatisk hypertrofisk kardiomyopati (enligt definitionen av väggtjocklek > 1,8 cm) eller okorrigerad svår valvulär sjukdom enligt definitionen av AHA/ACC/ESC-kriterier;
• Har behandlats med dopamin, dobutamin, enoximon, nesiritid, nitroglycerin eller nitroprussid inom 4 timmar, eller med levosimendan, amrinon eller milrinon inom 8 timmar, innan hemodynamiska baslinjebedömningar utförts, eller har ett förväntat behov av att behandlas med något av dessa medel före slutförandet av 6-timmars studieläkemedelsinfusionen;
• Får samtidigt parenteral terapi med antiarytmika (oral terapi är tillåten);
• Vara i förmaksflimmer/fladder med en okontrollerad frekvens (≥100bpm) vid tidpunkten för randomiseringen; [Notera: Patienter med A-fib/fladder i anamnesen är berättigade om hjärtfrekvensen kontrolleras med en ventrikulär frekvens som inte överstiger 100 bpm.]
• Har icke-förhållande ventrikulär takykardi (NSVT) på 10 slag eller mer under någon övervakning vid sängkanten inom 2 timmar före randomisering, eller har överdrivna prematura ventrikulära sammandragningar (PVC) eller komplex multifokal ventrikulär ektopi som överstiger 10 slag per minut på en 2-minutersrytm remsa tagen inom 2 timmar före randomisering;
• Kräva, eller förväntas kräva, alla ändringar av inställningarna för en implanterbar cardioverter-defibrillator (ICD), enkammar- eller biventrikulär pacemaker, om tillämpligt, från 2 timmar före den avsedda starten av studieläkemedelsinfusionen tills efter avslutad studera läkemedelsinfusion;
• Har en historia av plötslig hjärtdöd/återupplivning eller annan lämplig ICD-avlossning inom det senaste året. (Olämpliga ICD-avfyrningar är inte uteslutande);
• Vara inlagd på sjukhus med akut kranskärlssyndrom eller akut hjärtinfarkt under de senaste 90 dagarna före randomisering;
• Har en historia av en cerebral vaskulär olycka (CVA eller stroke) eller av en övergående ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före randomisering;
• Ha en digoxinnivå över 1 ng/ml (1,281 nmol/L) inom 8 timmar innan infusionen av studieläkemedlet påbörjas;
• Har ihållande onormala serumelektrolyter vid baslinjen, enligt definitionen av: en Na+-koncentration <130 eller >145 mEq/L, eller en K+- eller Mg2+-koncentration utanför det normala intervallet (enligt det lokala laboratoriet); [Notera: Alla observerade elektrolytavvikelser under screening eller tidigare bör korrigeras genom elektrolyttillskott och inom normala acceptabla koncentrationer bör bekräftas före dosering. Alla serumelektrolytavvikelser med tillhörande klinisk instabilitet inom 8 timmar före påbörjande av studieläkemedelsinfusionen är uteslutande.]
• Ha en ALAT eller ASAT >3 gånger den övre normala gränsen eller ett hemoglobinvärde <10g/dl (100g/L) inom 8 timmar innan infusionen av studieläkemedlet påbörjas;
• Har ett serumkreatinin >2,5 mg/dl (221 µmol/L) eller allvarlig njurinsufficiens [baserat på alla standardgränser och ekvationer som används av det lokala labbet, såsom en GFR < 30 ml/min/1,73 m2 enligt ekvationen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)] inom 8 timmar före initiering av studieläkemedelsinfusionen;
• Har tagit en oral fosfodiesteras typ 5-hämmare (PDE5)-hämmare inom 96 timmar före påbörjad infusion av studieläkemedlet;
• Om kvinnor är gravida eller i fertil ålder (dvs. kvinnliga patienter måste vara postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade);
• Får ett läkemedel som förväntas ha en potential för en kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion med CXL-1427, enligt definitionen i CXL-1427 Investigator's Brochure;
• Vara mottagare av en myokard fasthållningsanordning eller flik;
• Ha en förväntad överlevnad på mindre än 90 dagar, av någon anledning;
• Har fått ett prövningsläkemedel, enhet eller biologisk produkt inom 30 dagar (eller om det är längre, 5 halveringstider för ett läkemedel eller biologiskt medel) före randomisering, eller planerar att få ett prövningsmedel när som helst under hela varaktigheten av studie till minst 30 dagar efter avslutad behandling av studieläkemedlet;
• Har någon annan kliniskt signifikant laboratorieavvikelse, medicinskt tillstånd eller social omständighet som, enligt utredarens uppfattning, gör det olämpligt för patienten att delta i denna kliniska prövning.