Flexibel dos, tilläggsterapiförsök hos vuxna med Parkinsons sjukdom med motoriska fluktuationer (TEMPO-3)

Viktiga inkluderingskriterier:

• Manliga och kvinnliga deltagare i åldern 40 till 80 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
• Sexuellt aktiva män eller kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda acceptabel (minst) eller mycket effektiv preventivmedel, eller förbli abstinenta under försöket och i 4 veckor efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Deltagare som är kapabla att ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i ICF och i detta protokoll.
• Deltagare med en diagnos av PD som överensstämmer med brittiska Parkinsons Disease Society Brain Banks diagnostiska kriterier, med bradykinesi och motorisk asymmetri.
• Deltagare med modifierad Hoehn och Yahr steg 2, 2,5 eller 3 i "på" tillstånd.
• Deltagare med bra respons på levodopa (L-Dopa) enligt utredarens bedömning.
• Deltagare som returnerar en ifylld självrapporterad hemdagbok för motorisk funktionsstatus (Hauser-dagbok) under screeningsperioden (efter att dagboksträning och konkordanstestning har genomförts), med inspelningar under 2 på varandra följande dagar (dvs. 2 på varandra följande 24-timmarsperioder) som visar minst 2 och en halv timmes ledig tid på var och en av de 2 dagarna.
• Deltagare som är på en stabil dos av L-Dopa i minst 4 veckor före screening och som tar en minsta total daglig dos på 400 milligram (mg) uppdelat på minst 4 doser per dag av standardkarbidopa/levodopa eller uppdelat på kl. minst 3 doser per dag av karbidopa/levodopa-kapslar med förlängd frisättning. Karbidopa/levodopa-dosen och -frekvensen måste bibehållas under hela prövningen.
• Tidigare och samtidig användning av katekol-O-metyltransferas (COMT)-hämmare, monoaminoxidas B (MAO-B)-hämmare, amantadin, istradefyllin eller antikolinerga läkemedel är tillåten om användningen påbörjades mer än (>) 90 dagar före baslinjebesöket och dosen kommer att förbli stabil under försökets varaktighet (dvs ingen förändring av COMT, MAO-B-hämmare, amantadin, istradefyllin eller antikolinerga dosen är tillåten under försöket).

Viktiga uteslutningskriterier:

• Deltagare med en historia eller kliniska egenskaper som överensstämmer med essentiell tremor, atypiskt eller sekundärt parkinsonsyndrom (inklusive, men inte begränsat till, progressiv supranukleär pares, multipel systematrofi, kortiko-basal degeneration eller läkemedelsinducerad eller poststroke parkinsonism).
• Deltagare med en historia av utebliven eller otillräcklig respons på L-Dopa vid terapeutiska doser.
• Deltagare med en historia eller aktuell diagnos av en kliniskt signifikant impulskontrollstörning (Disruptive, Impulse Control, and Conduct Disorder per DSM-5).
• Deltagare med förekomst av eller historia av hjärntumör, sjukhusvistelse för allvarligt huvudtrauma, epilepsi (enligt definitionen av International League Against Epilepsy) eller anfall.
• Deltagare med en historia av psykos eller hallucinationer under de senaste 12 månaderna.
• Deltagare som svarar "ja" på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) Suicidal Ideation Item 4 eller Item 5 (Active Suicidal Ideation with Some Intent to Act, Without Specific Plan, or Active Suicidal Ideation with Specific Plan and Intent) och vars senaste avsnitt som uppfyller kriterierna för C-SSRS Item 4 eller Item 5 inträffade inom de senaste 6 månaderna, ELLER deltagare som svarar "ja" på något av de 5 C-SSRS självmordsbeteendeobjekten (faktiskt försök, avbrutet försök, avbrutet försök, förberedande handlingar eller beteende) och vars senaste avsnitt som uppfyller kriterierna för något av dessa 5 C-SSRS självmordsbeteende inträffade under de senaste 2 åren, ELLER deltagare som, enligt utredarens åsikt, utgör en allvarlig risk för självmord.
• Deltagare med missbruk eller beroendestörning, inklusive alkohol, bensodiazepiner och opioider, men exklusive nikotin, under de senaste 6 månaderna (180 dagar).
• Deltagare med demens eller kognitiv funktionsnedsättning som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagaren från att förstå ICF eller delta i prövningen.
• Deltagare med något tillstånd som eventuellt kan påverka läkemedelsabsorptionen, inklusive tarmresektioner, bariatrisk viktminskningsoperation eller gastrectomy (detta inkluderar inte gastric banding).
• Deltagare som har ett positivt resultat för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV), ytantigen för hepatit B (HbsAg) eller antikroppar mot hepatit C-virus (HCV) vid screening.
• Deltagare med en historia av hjärtinfarkt med kvarvarande atriella, nodala eller ventrikulära arytmier som inte kontrolleras med medicinsk och/eller kirurgisk intervention; andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering; sick sinus syndrome; svår eller instabil angina; eller kongestiv hjärtsvikt under de senaste 12 månaderna. En nyligen (mindre än eller lika med [
• Deltagare med en historia av malignt neuroleptikasyndrom.
• Deltagare som för närvarande får måttliga eller starka CYP3A4-inducerare eller CYP3A4-hämmare (förutom för topikal administrering).
• Deltagare med en positiv urinläkemedelsscreening för illegala droger exkluderas och får inte testas om eller omscreenas. Deltagare med en positiv urinläkemedelsscreening till följd av användning av marijuana (vilken som helst produkt som innehåller tetrahydrocannabinol), receptbelagda eller receptfria läkemedel eller produkter som, enligt utredarens dokumenterade åsikt, inte signalerar ett kliniskt tillstånd som skulle påverka säkerheten av deltagaren eller tolkningen av prövningsresultaten kan fortsätta utvärderingen för prövningen efter samråd och godkännande av den medicinska övervakaren
• Deltagare med en Montreal Cognitive Assessment (MoCA) poäng
• Deltagare med kliniskt signifikant ortostatisk hypotoni (t.ex. synkope).
• Deltagare med ett 12-avlednings-EKG som visar ett QTcF-intervall >450 msek.
• Deltagare med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance beräknat med Cockcroft-Gaults formel

• Deltagare med någon av följande avvikelser i kliniska laboratorietester vid screeningbesöket, bedömda av centrallaboratoriet och bekräftade genom en enda upprepad mätning, om det anses nödvändigt:

  • Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) >=3 × övre gränsen normal (ULN).
  • Totalt bilirubin >=1,5 × ULN. Deltagare med en historia av Gilberts syndrom kan vara berättigade förutsatt att de har ett värde
• Deltagare med andra onormala laboratorietestresultat, resultat av vitala tecken eller EKG-fynd såvida inte, enligt utredarens bedömning, fynden inte är medicinskt signifikanta och inte skulle påverka deltagarnas säkerhet eller tolkningen av försöksresultaten.