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[未经美国FDA批准或批准的设备试用]

2024年4月24日 更新者：Neurophth Therapeutics Inc
本临床研究的目的是评估NR082治疗线粒体ND4基因突变引起的LHON的安全性和有效性。 本研究将招募年龄≥18岁且≤75岁的受试者接受单侧玻璃体内（IVT）注射NR082，以评估其安全性和有效性。 所有受试者的临床表现均为与ND4突变相关的LHON引起的视力下降，实验室检测显示G11778A突变（CLIA认证实验室）且视力下降持续>6个月且<10年。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

在剂量探索阶段，原则是安全审查委员会（SRC）根据起始剂量的安全性数据决定是否进行剂量调整。 起始剂量为1.5×109 vg，0.05 mL眼/剂量。起始剂量的安全性将由SRC审查，剂量递增或递减由SRC建议。起始剂量的安全性将首先在 6 个可评估科目中进行。

剂量修改标准：

剂量递增：

如果在起始剂量 NR082 给药后 6 周内，6 名可评估受试者中 ≤ 2 名观察到药物相关剂量限制毒性 (DLT) 事件，则剂量可升级至 4.5×109 vg，0.05 mL 眼/ SRC批准后的剂量（高剂量）。

剂量递减：

如果在起始剂量 NR082 给药后 6 周内，6 名可评估受试者中有 2 名以上观察到药物相关剂量限制毒性 (DLT) 事件，则剂量可逐步降低至 0.5×109 vg，0.05 mL经SRC批准后眼睛/剂量（低剂量）。

如果在高剂量给予 NR082 后 6 周内，6 名可评估受试者中超过 2 名观察到药物相关剂量限制毒性 (DLT) 事件，则剂量可降至 3.0×109vg，0.05 mL 眼/剂量（中间剂量）经SRC批准后。

报名顺序：

  • 任何剂量组（6名受试者）的入组顺序为，在第1名受试者入组后至少7天入组第2名受试者和第3名受试者；
  • 第4、5、6个科目将在第2、3个科目入组后至少7天入组。

间隔7天是为了最大程度避免发生急性安全事件

研究类型

介入性

注册 (实际的)

12

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 美国
    • California
      • Palo Alto、California、美国、94303-5353
        • Stanford Byers Eye Institute
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • University of Colorado Health Eye Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
        • Wills Eye Hospital, Neuro Ophthalmology Department

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 签署知情同意书时的年龄：受试者年龄必须≥18岁且≤75岁。
  2. 临床表现为 LHON 导致的视力丧失，并且任何眼睛 BCVA ≥ 0.5 LogMAR
  3. 基因型测试结果显示 ND4 基因中存在 G11778A 突变，并且线粒体 DNA (mtDNA) 中不存在其他主要 LHON 相关突变（ND1 [G3460A] 或 ND6 [T14484C]）（由 CLIA 认证）国际实验室
  4. 筛查时视力较差的眼睛的视力丧失持续时间 > 6 个月且 < 10 年
  5. 可以充分散瞳瞳孔以进行彻底的眼部检查和视力测试
  6. 在本研究中，受试者的每只眼睛必须保持至少眼部/视力检查手册（屈光和视力检查操作手册）中定义的手部运动视力（≤ 2.3 LogMAR）
  7. 愿意遵守临床研究方案并在给药后进行5年长期随访

  8. 男女不限

    1. 男性受试者必须同意在治疗就诊后至少 6 个月采取避孕措施；
    2. 如果女性受试者未怀孕、未哺乳，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：i) 不是育龄妇女 (WOCBP)；ii) 同意遵循避孕指南的 WOCBP治疗就诊后至少 6 个月
  9. 在进行任何研究相关程序之前，必须从受试者或其父母/法定监护人处获得书面知情同意书。如果受试者在法律上失明（> 1.0 LogMAR 或十进制视力表读数 <0.1），则整个知情同意过程和讨论过程必须有公正的证人在场。

排除标准：

  1. 对研究药物或其成分有任何已知的过敏和/或超敏反应
  2. 任何眼睛 IVT 注射的禁忌症
  3. 在筛选访视前 30 天内将 IVT 药物输送至任何眼睛
  4. 任一眼玻璃体切除术史
  5. 任何眼睛的前房角变窄都预示着瞳孔扩张
  6. 研究期间存在眼睛或附件疾病（LHON 除外），这可能会干扰视觉或眼部评估，包括谱域光学相干断层扫描 (SD-OCT)
  7. 存在已知/记录的突变（LHON 相关突变除外），已知这些突变会导致视神经、视网膜或传入视觉系统的病理
  8. 存在已知会导致或与视力丧失相关的系统性或眼部/视力疾病、障碍或病理（LHON 除外），或者已知其相关治疗或治疗已知会导致视力丧失或与之相关视力丧失
  9. 除 LHON 之外的任何原因导致视神经病变
  10. 研究者认为存在疾病，包括可能改变视觉功能的症状和/或相关治疗，例如癌症或中枢神经系统 (CNS) 病理，包括多发性硬化症（多发性硬化症的诊断）必须基于 2010 年麦当劳标准修订版）和/或影响参与研究的受试者安全的疾病或状况
  11. 复发性葡萄膜炎（特发性或免疫相关）或活动性眼部炎症史

  12. 参加过另一项临床研究并在筛选访视前 90 天内收到 IMP

    a) 例外：在筛选访视前 > 90 天完成艾地苯醌作为 IMP 的临床研究并且在给药前至少 7 天完全停用艾地苯醌的受试者仍有资格参加该研究。

  13. 任何眼睛之前接受过眼部基因治疗
  14. 拒绝停止使用艾地苯醌的受试者
  15. 在筛选访视前 90 天内接受过临床相关的眼科手术（根据研究者的评估）
  16. 服用NR082注射液后6个月内正在母乳喂养或计划母乳喂养的女性受试者
  17. 药物或酒精滥用史（包括大量吸烟，即每天> 20支香烟或> 20包年[相当于每天一包，持续20年或每天2包，持续10年]）
  18. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、梅毒抗体、HCV抗体阳性者除外；乙型肝炎测试显示需要治疗的临床显着的活动性感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 阳性或乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性，以及乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸 [HBV-DNA]）> 1000拷贝数/mL或根据当地实验室方法高于定量检测下限）不包括在内
  19. 无法耐受（例如免疫调节方案）或无法或不愿意遵守所有方案要求
  20. 研究地点的受试者未能遵守或不同意遵守当地和机构针对疑似 2019 新型冠状病毒 (COVID-19) 感染/检测的指南
  21. 研究者确定的任何其他排除

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：NR082注射液

剂量探索阶段的潜在剂量：

  • 0.5E9 vg，0.05 mL/眼/剂量（低剂量）
  • 1.5E9 vg，0.05 mL/眼/剂量（起始剂量）
  • 3.0E9 vg，0.05 mL/眼/剂（中间剂量）
  • 4.5E9 vg，0.05 mL/眼/剂（高剂量）
药品：NR082注射液

起始剂量为 1.5E9 vg，0.05 mL 眼/剂。

剂量递增：

如果在 NR082 给药后 6 周内使用起始剂量的 6 名可评估受试者中 ≤ 2 名观察到药物相关剂量限制毒性 (DLT) 事件，则剂量可升级至 4.5E9 vg，0.05 mL 眼/剂量（高剂量）经SRC批准后。

剂vg，经 SRC 批准后，0.05 mL 眼睛/剂量（低剂量）。

如果在高剂量 NR082 给药后 6 周内，6 名可评估受试者中有 2 名以上观察到药物相关剂量限制毒性 (DLT) 事件，则剂量可降至 3.0E9 vg，0.05 mL 眼/dose（中间剂量）经SRC批准后。

设备：注射针

19G 1 1/2IN TW 过滤针带滤芯（BD 305200），用于NR082眼内注射液剂量配制； 30G 1/2IN注射针（BD 305106），用于NR082眼内注射液给药；

1ml螺口注射器（BD 309628），用于NR082眼内注射溶液的剂量制备和给药。

其他名称：
  • 注射器

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
不良事件 (AE) 的发生率
大体时间：52周
不同剂量NR082玻璃体内注射52周内不良事件（AE）发生率
52周
严重不良事件 (SAE) 的发生率
大体时间：52周
不同剂量NR082玻璃体内注射后52周内严重不良事件（SAE）的发生率
52周
剂量限制性毒性（DLT）的发生率
大体时间：52周
不同剂量NR082玻璃体内注射后52周内剂量限制性毒性（DLT）（眼部和非眼部）的发生率
52周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
研究眼最佳矫正视力 (BCVA) 较基线改善 ≥ 0.3 LogMAR 的受试者比例（百分比）
大体时间：第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
ETDRS 视力表将用于评估最佳矫正视力 (BCVA) 较基线改善 ≥ 0.3 LogMAR 的受试者比例（百分比）
第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
研究眼 BCVA (LogMAR) 相对于基线的平均变化
大体时间：第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
ETDRS 视力表将用于评估 BCVA (LogMAR) 相对于基线的平均变化
第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
BCVA (LogMAR) 与最低点相比的平均变化*
大体时间：第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
ETDRS 视力表将用于评估 BCVA (LogMAR) 与最低点相比的平均变化
第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
研究眼中模式标准差 (PSD) 相对于基线的变化
大体时间：第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
视野参数将评估视网膜不同区域功能的变化。 采用HVF分析仪进行标准自动视野检查，通过计算机自动检测的汉弗莱静态视野来测量动态视野，包括中心凹和黄斑阈值，以及中心视野。 研究眼中模式标准差 (PSD) 相对于基线的变化。
第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
研究眼视野指数 (VFI) 相对于基线的变化
大体时间：第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
视野参数将评估视网膜不同区域功能的变化。 采用HVF分析仪进行标准自动视野检查，通过计算机自动检测的汉弗莱静态视野来测量动态视野，包括中心凹和黄斑阈值，以及中心视野。 研究眼的视野指数 (VFI) 相对于基线的变化。
第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
研究眼的平均偏差 (MD) 相对于基线的变化
大体时间：第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
视野参数将评估视网膜不同区域功能的变化。 采用HVF分析仪进行标准自动视野检查，通过计算机自动检测的汉弗莱静态视野来测量动态视野，包括中心凹和黄斑阈值，以及中心视野。 研究眼的平均偏差 (MD) 相对于基线的变化。
第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
研究眼对比敏感度空间频率参数相对于基线的变化
大体时间：第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
对比敏感度检查测量受试者在不同对比度水平下辨别以不同空间频率或大小呈现的目标的能力。 对比敏感度检查测量全方位的视觉敏感度，包括亮度和对比度，可作为视觉功能的综合评估
第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
研究眼中视觉诱发电位 (VEP) 参数相对于基线的变化
大体时间：第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
VEP是一种视觉电生理检查，用于识别可能的缺血性视神经病变，包括P100潜伏期、P100波幅、P2潜伏期、P2波幅。
第 2、6、12、26、40、52、78、104、156、208 和 260 周
评估免疫原性
大体时间：第 1、2 和 6 周
中心实验室将用于评估所有受试者血清样本中的抗AAV2中和抗体。这些样本将由申办者或其指定人员进行检测，以检测样本中的抗AAV2中和抗体，并报告确诊阳性样本的滴度。 确认抗 AAV2 中和抗体呈阳性的样本也将被评估是否存在中和抗体。
第 1、2 和 6 周
评估免疫原性
大体时间：第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
将进行干扰素γ酶联免疫斑点（ELISpot）测定来测量淋巴细胞对AAV2抗原和ND4肽的增殖反应。计算样本中活化细胞的数量。
第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
评估矢量脱落
大体时间：第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
评估眼泪（双眼）中脱落的载体 DNA。分析样本以确定眼泪中病毒 DNA 的存在。
第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
评估生物分布
大体时间：第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
全血中生物分布的评估。分析样品以确定全血中病毒DNA的存在。
第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
评估研究眼的 BCVA 改善情况 (< 0.3 LogMAR)
大体时间：第 52、78、104、156、208 和 260 周
ETDRS 视力表将用于评估 BCVA 较基线改善 ≥ 0.2 LogMAR 和 ≥ 0.1 LogMAR 的受试者比例（百分比） 治疗前后视力 > 1.0 LogMAR 的受试者比例（百分比）
第 52、78、104、156、208 和 260 周
评估 VFQ-25 中相对于基线的变化
大体时间：第 2、26、52、104、156、208 和 260 周
VFQ-25 是 51 项国家眼科研究所视觉功能问卷 (NEI VFQ) 的 25 项简短版本，可以有效测量患者报告的结果（包括生活质量，QoL）。它由 25 项组成12 个维度。 总分和各维度得分为相应维度或项目的非缺失项的平均值，得分范围为 0 到 100，得分越高表示结果越差。
第 2、26、52、104、156、208 和 260 周
评估 SF-36 质量相对基线的变化
大体时间：第 2、26、52、104、156、208 和 260 周
SF-36 问卷是评估患者报告的生活质量结果的通用工具。 SF-36 包括 36 个问题，涵盖八个健康领域： 1) 由于健康问题而限制身体活动； 2）因身体或情绪问题而限制社交活动； 3）因身体健康问题而导致日常角色活动受到限制； 4）身体疼痛； 5）一般心理健康（心理困扰和幸福感）； 6）因情绪问题导致平时角色活动受限； 7）活力（精力和疲劳）； 8) 一般健康观念。 每个领域的量表分数将根据该领域所包含的项目的总分进行计算，并重新调整为0-100，分数越高意味着结果越差。
第 2、26、52、104、156、208 和 260 周
研究眼视网膜神经纤维层 (RNFL) 厚度相对于基线的变化
大体时间：第 2、6、12、26、52、104、156、208 和 260 周
OCT是利用低相干光干涉测量的基本原理来检查眼底的成像技术。 通过输入低相干光检测不同深度生物组织层的反射或扩散信号，获得视网膜微观结构的图像和定量结果
第 2、6、12、26、52、104、156、208 和 260 周
研究眼视网膜神经节细胞复合体厚度相对于基线的变化
大体时间：第 2、6、12、26、52、104、156、208 和 260 周
OCT是利用低相干光干涉测量的基本原理来检查眼底的成像技术。 通过输入低相干光检测不同深度生物组织层的反射或扩散信号，获得视网膜微观结构的图像和定量结果
第 2、6、12、26、52、104、156、208 和 260 周
评估NR082治疗后视功能的改善情况
大体时间：第 2、6、12、26、52、104、156、208 和 260 周
早期治疗糖尿病视网膜病变研究 (ETDRS) 视力表将用于评估非研究眼的最佳矫正视力 (BCVA) 较基线改善 ≥ 0.3 LogMAR 的受试者比例（百分比）
第 2、6、12、26、52、104、156、208 和 260 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Neurophth Therapeutics Inc

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年5月22日

初级完成 (估计的)

2025年7月1日

研究完成 (估计的)

2029年12月1日

研究注册日期

首次提交

2021年12月9日

首先提交符合 QC 标准的

2022年3月14日

首次发布 (实际的)

2022年3月24日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年4月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年4月24日

最后验证

2024年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NFS-01-US101

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

是的

在美国制造并从美国出口的产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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