Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie ACE-083 u pacientů s onemocněním Charcot-Marie-Tooth

13. září 2022 aktualizováno: Acceleron Pharma Inc. (a wholly owned subsidiary of Merck Sharp and Dohme, a subsidiary of Merck & Co., Inc.)

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2 s ACE-083 u pacientů s onemocněním Charcot-Marie-Tooth typu 1 a X

Toto je multicentrická studie fáze 2 k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakodynamiky (PD), účinnosti a farmakokinetiky (PK) ACE-083 u pacientů s onemocněním Charcot-Marie-Tooth typu 1 a typu X (CMT1 a CMTX) , který bude probíhat ve dvou částech. Část 1 je nerandomizovaná, otevřená, s eskalací dávky a část 2 je randomizovaná, dvojitě zaslepená a kontrolovaná placebem.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Část 1 (nerandomizovaná, otevřená, eskalace dávky)

Část 1 bude obsahovat až 3 kohorty po 6 pacientech a bude hodnotit vícenásobné vzestupné dávkové hladiny ACE-083 podávané bilaterálně jednou za 3 týdny až pro 5 dávek do m. tibialis anterior (TA). Pacienti v každé kohortě budou před zahájením léčby zařazeni do 4týdenního screeningového období.

Část 2 (randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované) Před zahájením části 2 provede tým pro kontrolu bezpečnosti (SRT) přezkoumání údajů o bezpečnosti a účinnosti z části 1, aby se určila doporučená úroveň dávky (maximální 250 mg/sval). Celkem může být zařazeno a randomizováno až 40 nových pacientů (randomizace 1:1), aby dostávali buď ACE 083 (n=20) nebo placebo (n=20) bilaterálně injekcí do obou svalů TA jednou za 3 týdny po dobu až 17 dávek.

Délka studie pro Části 1 a 2 pro každého pacienta bude přibližně 24 týdnů, včetně 4týdenního screeningového období, 12týdenního období léčby a 8týdenního období sledování po poslední dávce.

Délka studie pro část 2 bude 15 měsíců, včetně 4týdenního screeningu, 6 měsíců dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, 6 měsíců otevřené studie a 8 týdnů následného sledování.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

63

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Orange, California, Spojené státy, 92868
        • University of California-Irvine
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • University of Colorado
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Spojené státy, 32610
        • University of Florida
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Spojené státy, 52242
        • University of Iowa Hospitals and Clinics
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Spojené státy, 66160
        • University of Kansas Medical Center - Neurology Department
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55455
        • University of Minnesota, Neurology Department
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Spojené státy, 07601
        • Hackensack University Medical Center
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10032
        • Columbia University
      • Rochester, New York, Spojené státy, 14642
        • University of Rochester Medical Center, Neurology
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Spojené státy, 28203
        • Carolinas HealthCare System Neurosciences Institute
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97239
        • Oregon Health & Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
        • University of Pennsylvania
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Spojené státy, 84112
        • University of Utah
    • Vermont
      • Burlington, Vermont, Spojené státy, 05401
        • University of Vermont
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Spojené státy, 23298
        • Virginia Commonwealth University

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

16 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Klíčová kritéria pro zařazení

  1. Věk ≥ 18 let

  2. Diagnóza CMT1 nebo CMTX potvrzena:

    1. Klinický obraz a elektrodiagnostika
    2. Geneticky potvrzená CMT1 nebo CMTX pro pacienta nebo příbuzného prvního stupně

  3. Část 1:

    1. Šestiminutová vzdálenost (6MWD) alespoň 150 metrů (bez ortézy nebo chodítka)
    2. Samostatná chůze na minimálně 10 metrů, bez ortézy
    3. Plantární flexe levého a pravého kotníku MRC stupeň 4+ až 5 včetně

    Část 2:

    1. 6MWD ≥ 150 a ≤ 500 metrů (bez ortézy nebo chodítka); bude zahrnuto maximálně 20 % zapsaných pacientů s 6MWD ≥ 450 metrů
    2. Plantární flexe levého a pravého kotníku MRC stupeň 4-5 včetně
  4. Dorzální flexe levého a pravého kotníku Medical Research Council (MRC) manuální svalové testování (MMT) stupeň 3 až 4+ včetně. Ne více než 12 ze 40 předmětů může mít na jedné nebo obou stranách známku 3 nebo 3+.
  5. Ženy ve fertilním věku musí mít před zařazením negativní těhotenský test z moči a během účasti ve studii a po dobu 8 týdnů po poslední dávce ACE-083 musí používat vysoce účinné antikoncepční metody. Muži musí souhlasit s používáním kondomu při jakémkoli sexuálním kontaktu se ženami ve fertilním věku během účasti ve studii a po dobu 8 týdnů po poslední dávce ACE-083, a to i v případě, že podstoupili úspěšnou vazektomii.
  6. Schopnost dodržovat harmonogram/postupy studijní návštěvy a porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je
  7. Podepsaný písemný informovaný souhlas

Klíčová kritéria vyloučení

  1. Anamnéza aktivní malignity, s výjimkou plně vyříznutého nebo léčeného bazaliomu, cervikálního karcinomu in-situ nebo ≤ 2 spinocelulárních karcinomů kůže
  2. Symptomatické kardiopulmonální onemocnění, významné funkční poškození, významná ortopedická nebo neuropatická bolest nebo jiné komorbidity, které by podle názoru zkoušejícího omezovaly schopnost pacienta dokončit hodnocení síly a/nebo funkce ve studii
  3. Diabetes mellitus 1. nebo 2. typu
  4. Poruchy štítné žlázy, pokud stav není stabilní beze změn v léčbě po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou a bez očekávaných změn po dobu trvání studie
  5. Porucha funkce ledvin (sérový kreatinin ≥ 2násobek horní hranice normálu (ULN))
  6. Aspartáttransamináza (AST) a/nebo alanintransamináza (ALT) ≥ 3krát ULN
  7. Zvýšené riziko krvácení (tj. v důsledku hemofilie, poruch krevních destiček nebo použití jakékoli antikoagulační léčby/terapií modifikující krevní destičky až 2 týdny před 1. dnem studie a po dobu trvání studie; je povolena nízká dávka aspirinu [≤ 100 mg denně])
  8. Závažná deformita nebo fixace kotníku, která by dostatečně omezila pasivní rozsah pohybu, aby ovlivnila hodnocení síly dorzální flexe
  9. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před 1. dnem studie
  10. Chronické farmakologické dávky systémových kortikosteroidů (≥ 2 týdny) během 4 týdnů před 1. dnem studie a po dobu trvání studie; intraartikulární/topické/inhalační/intranazální fyziologické dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny
  11. Androgeny, růstový hormon, inzulín nebo perorální hormonální substituční terapie během 6 měsíců před 1. dnem studie a po dobu trvání studie; je povolena lokální fyziologická androgenní náhrada
  12. Jakákoli změna v lécích potenciálně ovlivňující svalovou sílu nebo funkci během 4 týdnů od 1. dne studie a po dobu trvání studie (např. kreatinin, CoQ10, systémoví beta-adrenergní agonisté)
  13. Předchozí expozice jakékoli zkoumané látce potenciálně ovlivňující svalový objem, svalovou sílu nebo svalovou nebo nervovou funkci během 5 poločasů poslední dávky plus dalších 8 týdnů vymývacích období (nebo 12 týdnů před 1. dnem studie, pokud poločas není znám )
  14. Jakákoli předchozí nebo současná expozice ACE-083
  15. Významná změna ve fyzické aktivitě nebo cvičení (např. významné zvýšení nebo snížení intenzity nebo frekvence) během 8 týdnů před 1. dnem studie nebo neschopnost udržet základní úroveň fyzické aktivity během studie
  16. Jakýkoli stav, který by bránil vyšetření magnetickou rezonancí nebo ohrozil schopnost získat jasný a interpretovatelný snímek bérce (např. kovové implantáty nahrazující koleno/kyčel)
  17. Známé zneužívání účinných látek, včetně alkoholu
  18. Historie citlivosti na proteinová léčiva
  19. Samice, která kojí/kojí

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Část 1 Kohorta 1
ACE-083 150 mg intramuskulárně (IM) (m. tibialis anterior), jednou za 3 týdny až do 5 dávek.
Lék: ACE-083
Část 1 - Rekombinantní fúzní protein. Část 2 - Rekombinantní fúzní protein nebo roztok pufru.
Experimentální: Část 1 Kohorta 2
ACE-083 200 mg im (m. tibialis anterior), jednou za 3 týdny až do 5 dávek.
Lék: ACE-083
Část 1 - Rekombinantní fúzní protein. Část 2 - Rekombinantní fúzní protein nebo roztok pufru.
Experimentální: Část 1 Kohorta 3
ACE-083 až 250 mg im (m. tibialis anterior), jednou za 3 týdny až do 5 dávek.
Lék: ACE-083
Část 1 - Rekombinantní fúzní protein. Část 2 - Rekombinantní fúzní protein nebo roztok pufru.
Experimentální: Část 2 (dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná)
ACE-083 až 250 mg IM (přední sval tibialis) nebo placebo, jednou za 3 týdny až do 9 dávek
Lék: ACE-083
Část 1 - Rekombinantní fúzní protein. Část 2 - Rekombinantní fúzní protein nebo roztok pufru.
Lék: Placebo
Rekombinantní fúzní protein nebo roztok pufru
Experimentální: Část 2 (otevřený štítek)
ACE-083 až 250 mg IM (tibialis anterior sval), jednou za 3 týdny až do 8 dávek
Lék: ACE-083
Část 1 - Rekombinantní fúzní protein. Část 2 - Rekombinantní fúzní protein nebo roztok pufru.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Část 1: Četnost nežádoucích příhod
Časové okno: Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování pro část 1 (141. den studie).
Počet subjektů s alespoň jednou nežádoucí příhodou související s léčebným zásahem z části 1 této studie. Protože tato výsledná míra byla předem specifikována pouze pro část 1, jsou hlášena pouze data od účastníků části 1.
Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování pro část 1 (141. den studie).
Část 2: Procentuální změna svalového objemu do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie.
Časové okno: Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Uvádí se procentuální změna objemu injikovaného svalu oproti výchozí hodnotě pomocí MRI ve srovnání s hodnocením v den 190. Předem specifikovaný časový bod pro tento výsledek byl pouze pro data shromážděná od účastníků do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie, proto data pro otevřenou větev studie nejsou uváděna.
Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Část 2: Absolutní změna množství intramuskulární tukové tkáně do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie
Časové okno: Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Uvádí se absolutní změna od výchozí hodnoty ve frakci intramuskulárního tuku v injikovaném svalu pomocí MRI ve srovnání s hodnocením v den 190. Předem specifikovaný časový bod pro tento výsledek byl pouze pro data shromážděná od účastníků do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie, proto data pro otevřenou větev studie nejsou uváděna.
Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Část 2: Procentuální změna svalové síly do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie
Časové okno: Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Uvádí se procentuální změna síly injikovaného svalu od výchozí hodnoty pomocí kvantitativního svalového testování (QMT) ve srovnání s hodnocením v den 190. Předem specifikovaný časový bod pro tento výsledek byl pouze pro data shromážděná od účastníků do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie, proto data pro otevřenou větev studie nejsou uváděna.
Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Část 2: Procentuální změna svalové funkce – Doba chůze/běhu do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie
Časové okno: Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Uvádí se procentuální změna od výchozí hodnoty ve funkčních hodnoceních, měřená dobou chůze/běh na 10 metrů ve srovnání s hodnocením v den 190. Předem specifikovaný časový bod pro tento výsledek byl pouze pro data shromážděná od účastníků do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie, proto data pro otevřenou větev studie nejsou uváděna.
Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Část 2: Procentuální změna svalové funkce – vzdálenost chůze hodnocená na konci dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie
Časové okno: Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování pro dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou část studie (190. den studie).
Uvádí se procentuální změna od výchozí hodnoty ve funkčních hodnoceních, měřená vzdáleností 6 minut chůze ve srovnání s hodnocením v den 190. Předem specifikovaný časový bod pro tento výsledek byl pouze pro data shromážděná od účastníků do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie, proto data pro otevřenou větev studie nejsou uváděna.
Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování pro dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou část studie (190. den studie).
Část 2: Změna rovnováhy a riziko pádu na konci dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie.
Časové okno: Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Změna od výchozí hodnoty ve statické a dynamické rovnováze měřená Berg Balance Scale, 14bodovým bodovacím systémem pro hodnocení rovnováhy a rizika pádu u dospělých. Bergova balanční škála se používá k objektivnímu určení pacientovy schopnosti (nebo neschopnosti) bezpečně balancovat během série předem stanovených úkolů. Jedná se o seznam 14 položek, přičemž každá položka se skládá z pětibodové ordinální stupnice v rozsahu od 0 do 4, přičemž 0 označuje nejnižší úroveň funkce a 4 nejvyšší úroveň funkce. Pro hlášení se používají celkové skóre s rozsahem 0-56, přičemž vyšší skóre znamená lepší demonstraci funkce. Skóre 56 znamená funkční rovnováhu. Skóre < 45 naznačuje, že jednotlivci mohou být vystaveni většímu riziku pádu. Předem specifikované časové body pro hlášení jsou základní skóre Bergovy škály a skóre 190. dne, proto nejsou uváděna data pro otevřenou větev studie.
Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Část 2: Procentuální změna rovnováhy a riziko pádu od výchozího stavu do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie
Časové okno: Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Procentuální změna byla vypočtena pro rozdíl od výchozí hodnoty a skóre hodnocení dne 190 na Berg Balance Scale. Berg Balance Scale je 14bodový bodovací systém pro hodnocení rovnováhy a rizika pádu u dospělých. Bergova balanční škála se používá k objektivnímu určení pacientovy schopnosti (nebo neschopnosti) bezpečně balancovat během série předem stanovených úkolů. Jedná se o seznam 14 položek, přičemž každá položka se skládá z pětibodové ordinální stupnice v rozsahu od 0 do 4, přičemž 0 označuje nejnižší úroveň funkce a 4 nejvyšší úroveň funkce. Pro hlášení se používají celkové skóre s rozsahem 0-56, přičemž vyšší skóre znamená lepší demonstraci funkce. Skóre 56 znamená funkční rovnováhu. Skóre < 45 naznačuje, že jednotlivci mohou být vystaveni většímu riziku pádu. Předem specifikované časové body pro hlášení jsou základní skóre Bergovy škály a skóre 190. dne, proto nejsou uváděna data pro otevřenou větev studie.
Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Část 2: Změna skóre klinického vyšetření od výchozího stavu do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie
Časové okno: Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Změna od výchozí hodnoty v Charcot-Marie-Tooth (CMT) Examination Score, verze 2 (CMTES2), složeném skórovacím systému pro hodnocení senzorického a motorického poškození u subjektů s CMT. Celkové skóre je podmnožinou následujících položek z nástroje skóre neuropatie CMT: Senzorické symptomy, Motorické symptomy (nohy), Motorické symptomy (paže), Citlivost píchnutí špendlíkem, Vibrace, Síla (nohy) a Síla (paže). Každá jednotlivá položka je hodnocena pomocí hodnocení od 0 do 4 včetně. Rozsah skóre CMTES2 je od 0 do 28 včetně. Vyšší skóre znamená vyšší stupeň závažnosti symptomů. Uvádí se základní skóre a skóre při hodnocení dne 190. Předem specifikované časové body pro hlášení jsou základní skóre Bergovy škály a skóre 190. dne, proto nejsou uváděna data pro otevřenou větev studie.
Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Část 2: Procentuální změna ve skóre klinického vyšetření ve výchozím stavu do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie
Časové okno: Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Procentuální změna byla vypočtena pro rozdíl ve skóre vyšetření Charcot-Marie-Tooth (CMT) (CMTES2) od výchozí hodnoty a skóre hodnocení dne 190. Předem specifikované časové body pro hlášení jsou základní skóre Bergovy škály a skóre 190. dne, proto nejsou uváděna data pro otevřenou větev studie.
Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Část 2: Pacientem hlášená změna kvality života od výchozího stavu do konce dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie
Časové okno: Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).
Absolutní změna od výchozí hodnoty v indexu zdraví Charcot-Marie-Tooth (CMT-HI), což je skóre zdravotního indexu specifického pro nemoc a hlášené pacientem od výchozí hodnoty a skóre hodnocení dne 190. Předem specifikované časové body pro hlášení jsou základní skóre Bergovy škály a skóre 190. dne, proto nejsou uváděna data pro otevřenou větev studie.
Od zahájení léčby (1. den studie) do konce období sledování dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie (190. den studie).

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Acceleron Pharma Inc. (a wholly owned subsidiary of Merck Sharp and Dohme, a subsidiary of Merck & Co., Inc.)

Vyšetřovatelé

  • Studijní židle: Jay Backstrom, MD, Acceleron Pharma Inc. (a wholly owned subsidiary of Merck Sharp and Dohme, a subsidiary of Merck & Co., Inc.)

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

31. července 2017

Primární dokončení (Aktuální)

11. března 2020

Dokončení studie (Aktuální)

11. března 2020

Termíny zápisu do studia

První předloženo

12. dubna 2017

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

20. dubna 2017

První zveřejněno (Aktuální)

21. dubna 2017

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

26. září 2022

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

13. září 2022

Naposledy ověřeno

1. září 2022

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • A083-03
  • ACE-083 (Jiný identifikátor: Acceleron Pharma Inc.)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

Nerozhodný

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Charcot-Marie-Tooth nemoc

Klinické studie na ACE-083

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Switzerland

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit