Gilteritinib vs Midostaurin u FLT3 mutované akutní myeloidní leukémie

Kritéria registrace:

• Každý pacient podstupující biopsii kostní dřeně s podezřením nebo známou diagnózou akutní myeloidní leukémie (AML) bude požádán, aby podepsal souhlas s předběžným screeningem, který umožní centralizované testování vzorků kostní dřeně/periferní krve.

Kritéria způsobilosti pro randomizaci:

• Pacient musí mít dříve neléčenou FLT3 mutovanou Non M3 AML (FLT3-TKD nebo FLT3-ITD povoleno).

  ° Indukční chemoterapie standardní péče 7+3 může začít před randomizací za použití stejného režimu a dávek, jak jsou definovány v protokolu, zatímco se čeká na výsledky prescreeningových testů.

• Pacient nesmí mít žádnou předchozí systémovou léčbu AML, s výjimkou níže uvedených případů:

  • Hydroxymočovina a emergentní leukaferéza nebo preemptivní léčba kyselinou retinovou před vyloučením akutní promyelocytární leukémie (APL) povolena.
  • Předchozí léčba myelodysplastického syndromu (MDS) nebo myeloproliferativních novotvarů (MPN) (např. thalidomid nebo lenalidomid, interferon, jakafi, cytokiny, 5-azacytidin nebo decitabin, inhibitory histondeacetylázy).
  • Zahájení standardní péče 7+3 indukční chemoterapie s použitím stejného režimu a dávek, jak je definováno v protokolu, při čekání na výsledky prescreeningových testů
• Pacient nemusel dostat hypometylační látku během 21 dnů.
• Pacient nemusí mít M3 AML.
• Pacient nemusí mít AML se známým Core Binding Factor -t(8;21), inv(16), t(16;16).

• Pacient nemusí mít známou aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS).

  ° Před nebo během indukce/konsolidace je povolena profylaxe intratekální chemoterapií.

• Pacient musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3.
• Pacient musí být ve věku ≥ 18 let až ≤ 70 let.
• Pacient musí být schopen porozumět a ochoten podepsat informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB).
• Pacient musí být ochoten poskytnout povinné vzorky kostní dřeně a krve pro výzkum.

• Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci měřenou podle následujících kritérií získaných ≤ 48 hodin před randomizací s výjimkou EKG a ejekční frakce levé komory (LVEF), kterou lze provést ≤ 2 týdny před randomizací:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN), nebo pokud je sérový kreatinin mimo normální rozmezí, pak rychlost glomerulární filtrace (GFR) >40 ml/min, měřeno Cockcroft-Gaultovým vzorcem.
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3x ULN, pokud není sekundární k leukémii.
  • Celkový nebo přímý bilirubin v séru <2 mg/dl, pokud není způsoben Gilbertovou, hemolýzou nebo leukemickou infiltrací.
  • Interval QT korigovaný podle Fridericie (QTcF) ≤ 500 ms (s použitím Frideričiny korekce).
  • Ejekční frakce levé komory >45 %.
• U pacienta nemusí být známo, že má hypokalémii a/nebo hypomagnezémii, která nereaguje na suplementaci.

• Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny ohledně antikoncepce po celou dobu léčby a alespoň 180 dní po posledním podání studovaného léku.
• Pacientka musí souhlasit s tím, že nebude kojit nebo darovat vajíčka počínaje léčbou a během období studie a po dobu alespoň 180 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Mužský pacient musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma počínaje léčbou a během období studie a po dobu alespoň 120 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Mužský pacient s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu alespoň 120 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Mužský pacient s těhotnou nebo kojící partnerkou (partnery) musí souhlasit s tím, že zůstane abstinent nebo bude používat kondom po dobu těhotenství nebo v době, kdy partnerka kojí během léčebného období a alespoň 120 dní po posledním podání studovaného léku.
• Pacient nemusí mít jinou malignitu, která by mohla narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti této kombinace.
• Pacient nemusí mít v anamnéze syndrom dlouhého QT intervalu.
• Pacient nemusí mít známky nekontrolované anginy pectoris, závažné nekontrolované ventrikulární arytmie, elektrokardiografické známky akutní ischemie nebo městnavého srdečního selhání (CHF) třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association (NYHA). Pacient také nemusí mít v anamnéze CHF třídy NYHA 3 nebo 4 v minulosti, pokud nebyl proveden prescreeningový echokardiogram (ECHO) nebo multigovaný akviziční sken (MUGA) provedený během 2 týdnů před vstupem do studie s výsledky ejekční frakce levé komory > 45 %.
• Pacient nemusel mít větší chirurgický zákrok nebo radiační terapii do 4 týdnů od registrace.
• Pacient nemusí vyžadovat souběžnou léčbu léky, které jsou silnými induktory CYP3A a P-gp.
• Pacient se známou alergií na kteroukoli studovanou medikaci, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla nejsou způsobilí.
• Pacienti se známým gastrointestinálním (GI) onemocněním nebo předchozím GI zákrokem, který by mohl interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí gilteritinibu nebo midostaurinu, včetně potíží s polykáním, nejsou způsobilí.
• Pacient s jakýmkoliv závažným zdravotním nebo psychiatrickým onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle protokolu, není způsobilý.
• Pacient se nesmí během léčby v této studii účastnit žádných jiných terapeutických klinických studií, včetně těch s jinými hodnocenými látkami, které nejsou zahrnuty do této studie, bez předchozího souhlasu PrECOG.