Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Maternal terapi med TAF versus TDF for at forhindre vertikal overførsel af hepatitis B

25. december 2020 opdateret af: New Discovery LLC

Real World-undersøgelse af tenofoviralafenamid versus tenofovirdisoproxilfumarat for at forhindre vertikal overførsel af hepatitis B hos mødre med høj viral belastning

Immunprofylaksesvigt af hepatitis B (HBV) er fortsat et problem og er blevet rapporteret hos ca. 10-30 % af spædbørn født af stærkt viremiske mødre med HBeAg-positive. Maternal HBV DNA >6log10 kopier/ml (eller 200.000 IE/mL) er den største uafhængige risiko for mor-til-barn-overførsel (MTCT). To nylige tilfældige kontrollerede undersøgelser (RCT) har vist, at brugen af ​​Tenofovir Disoproxilfumarat (TDF) hos stærkt viremiske HBsAg-positive mødre sikkert kan reducere MTCT-frekvensen sammenlignet mellem grupper af TDF-behandlede og ubehandlede patienter. Tenofovir Alafenamid (TAF) er efterfølgeren til TDF, og begge lægemidler har en lignende virkningsmekanisme til at reducere HBV-DNA-niveauer og normalisere serumalaninaminotransferase (ALT) hos kroniske hepatitis B-patienter (CHB) med få bivirkninger. TAF har dog en bedre sikkerhedsprofil med færre negative virkninger på knoglemineraltæthed og nyrefunktion. Den nuværende prospektive, dobbeltarmede undersøgelse skal evaluere non-inferioriteten i effektiviteten og sikkerheden af ​​TAF-terapi versus TDF-terapi hos stærkt viremiske mødre og deres spædbørn til forebyggelse af MTCT i den virkelige verden.

Studieoversigt

Status

Ukendt

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Dette er en prospektiv, dobbeltarmet multicenterundersøgelse udført gennem 11 centre på tværs af Kina. Konsekutive 450 mødre, der er berettigede til undersøgelsen, vil i svangerskabsuge 24-28 blive optaget til at modtage TDF eller TAF baseret på patienternes præference, og behandlingen vil blive afbrudt lige efter fødslen. Alle spædbørn vil modtage HBV-vaccination plus HBIg inden for 12 timer efter fødslen og den yderligere HBV-vaccination i en alder af 4 uger og 24 uger. Primær resultatvurdering vil blive udført ved spædbørns alder af 28, vil blive indsamlet for at evaluere non-inferiority i sikkerheden og effektiviteten af ​​TAF-terapi versus TDF-terapi. Disse parametre vil blive ekstraheret fra testresultater af serumbiokemi, hæmatologi og virologi, inklusive men ikke begrænset til aspartataminotransferase (AST), ALT, HBV DNA-niveauer og serologisk status af HBV (HBsAg, HBeAb, HBcAb, HBeAg og HBsAg) ).

Alle førnævnte kliniske parametre vil blive ekstraheret fra mødre på følgende tidspunkter for vurdering: baseline, dvs. start af TAF/TDF-behandling, svangerskabsuge 28, 32, 36, ved fødslen og i postpartum uge 24-28. For spædbarnet vil oplysninger fra to tidspunkter, ved fødslen og ved spædbarnsalderen på 28 uger, blive indsamlet. Disse oplysninger vedrørende spædbarnet vil omfatte de fysiske parametre vægt, højde, hovedomkreds, HBV DNA-niveauer, HBV-serologisk status, hvis de modtog hepatitis B-immunoglobin (HBIg), hvis de modtog hele serien af ​​HBV-vacciner. Alle relevante oplysninger om patienten vil blive logget på en adgangskodebeskyttet computer til primær og sekundær analyse.

Gruppe A: 225 deltagende mødre vil modtage TAF (oral 25 mg tablet dagligt) fra graviditetsuge 24-28 af graviditeten og fortsætte indtil fødslen. Mødrene vil blive fulgt sammen med deres spædbørn indtil postpartum uge 28. Spædbørn vil modtage hepatitis B-vaccine plus HBIg ved fødslen (inden for 12 timer) og yderligere hepatitis B-vaccine i alderen uge 4 og uge 24. Gruppe B: 225 deltagende mødre vil modtage TDF (oral 300 mg tablet dagligt) fra og med svangerskabsuge 24-28 af graviditeten og fortsætte indtil fødslen. Patienter i gruppe B vil have lignende opfølgningsplaner som dem i gruppe A. Spædbørn vil modtage hepatitis B-vaccine plus HBIg ved fødslen (inden for 12 timer) og yderligere hepatitis B-vaccine i en alder af uge 4 og uge 24.

Undersøgelsestype

Observationel

Tilmelding (Forventet)

450

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

  • Navn: Calvin Q Pan, MD
  • Telefonnummer: (+86)15920560416
  • E-mail: Panc01@nyu.edu

Studiesteder

  • Kina
    • Chongqing
      • Shapingba, Chongqing, Kina
        • Rekruttering
        • Pingdingshan Hospital of Chongqing Public Health Medical Treatment Center
        • Kontakt:
          • Yangsu Tu, MD
          • Telefonnummer: (+86)15923527967
          • E-mail: tys302@163.com
        • Ledende efterforsker:
          • Yuqing Wang, MD
        • Underforsker:
          • Yangsu Tu, MD
    • Fujian
      • Fuzhou, Fujian, Kina
        • Rekruttering
        • First Affiliated Hospital of Fujian Medical University
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Qi Zheng, MD
        • Underforsker:
          • Xiao Y Lin, MS
    • Guangdong
      • Shenzhen, Guangdong, Kina
        • Rekruttering
        • The Seventh Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • You-Peng Chen, MD
        • Underforsker:
          • Sai-Nan Pi, Ph.D
        • Underforsker:
          • Bei-Bei Zhu, MD
    • Hainan
      • Haikou, Hainan, Kina
        • Rekruttering
        • Hainan General Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Furong Xiao, MD
        • Underforsker:
          • Biao Wu, MD
    • Hebei
      • Qinhuangdao, Hebei, Kina
        • Rekruttering
        • The Third Hospital of Qinhuangdao
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Lihua Cao, MD
        • Underforsker:
          • Shouyun Wang, MD
    • Heilonjiang
      • Harbin, Heilonjiang, Kina
        • Rekruttering
        • The Fourth Hospital of Harbin Medical University
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Linying Zhu, MD
          • Telefonnummer: (+86)13199561586
          • E-mail: zlyhmu@163.com
        • Ledende efterforsker:
          • Lei Yu, MD
        • Underforsker:
          • Liying Zhu, MD
    • Hunan
      • Changsha, Hunan, Kina
        • Rekruttering
        • Xiangya Hospital, Central South University
        • Kontakt:
          • Yan Huang, MD
          • Telefonnummer: (+86)13874854142
          • E-mail: drhyan@163.com
        • Kontakt:
        • Underforsker:
          • Zebing Huang, MD
    • Jiangxi
      • Ganzhou, Jiangxi, Kina
        • Rekruttering
        • Ganzhou Fifth People's Hospital
        • Kontakt:
          • Huizhen Hong
          • Telefonnummer: (+86)13607964566
        • Kontakt:
          • Lijuan Long, MD
          • Telefonnummer: (+86)13766392668
        • Ledende efterforsker:
          • Lijuan Long, MD
        • Underforsker:
          • Yuling Lan, MD
    • Liaoning
      • Shenyang, Liaoning, Kina
        • Rekruttering
        • Shengjing Hospital of China Medical University
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Xiaoguang Dou, MD
          • Telefonnummer: (+86)18940251121
          • E-mail: guang40@163.com
        • Ledende efterforsker:
          • Qiuju Sheng, MD
        • Underforsker:
          • Xiaoguang Dou, MD
    • Shanghai
      • Jinshan, Shanghai, Kina, 201508
        • Rekruttering
        • Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Min Liu, MD
        • Underforsker:
          • Jing-hua Liu, MD
    • Zhejiang
      • Yuyao, Zhejiang, Kina
        • Rekruttering
        • Yuyao People's Hospital of Zhejiang Province
        • Kontakt:
          • Lou Jian Jun, MD
          • Telefonnummer: (+86)15888019891
        • Kontakt:
          • Yu Hai Yun, MD
          • Telefonnummer: (+86)13505786411
        • Ledende efterforsker:
          • Lou Jian Jun, MD
        • Underforsker:
          • Yu Hai Yun, MD

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Kvinde

Prøveudtagningsmetode

Ikke-sandsynlighedsprøve

Studiebefolkning

225 på hinanden følgende kronisk inficerede hepatitis B-mødre, der er villige til at modtage behandling med tenofoviralafenamid (TAF), og yderligere 225 på hinanden følgende, som er villige til at modtage behandling med tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) på elleve centre over hele Kina for høj viremisk belastning under graviditeten, vil blive tilmeldt og fulgt fremadrettet til dataindsamling. Disse patienter gennemgik TAF/TDF-behandling i deres respektive plejecentre og vil blive grupperet i gruppe A for TAF-behandling og gruppe B for TDF-behandling til primær og sekundær analyse.

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Gravid kvinde, over 18 år og under 40 år.
  2. Svangerskabsalder mellem 12-14 uger (Screeningen på patienter kan startes ved svangerskabsuge 12).

  3. Dokumenteret kompenseret og stabil kronisk hepatitis B defineret af alle følgende:

    • HBsAg vedvarende positiv > 6 måneder.
    • Klinisk historie, fysiske fund og testresultater er kompatible med kompenseret kronisk hepatitis B.
  4. Detekterbart maternelt serum HBsAg og HBeAg ved screeningsbesøget.
  5. Moderens serum HBV DNA-niveauer overstiger 200.000 IE/mL ved COBAS Amplicor HBV PCR-analyse ved screeningsbesøg.
  6. Patienten er villig og i stand til at overholde undersøgelsens lægemiddelregime og alle andre undersøgelseskrav. Patienten er også villig til at forhindre endnu en graviditet inden for 28 uger efter fødslen af ​​den nuværende baby.
  7. Patienten og hendes mand (både far og mor til barnet) forstår risikoen og er villige til, at moderen deltager i undersøgelsen. Moderen skal være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket, hvis de har et af følgende:

  1. Kreatininclearance <100 ml/min (ved anvendelse af Cockcroft-Gault-metoden baseret på serumkreatinin og ideel kropsvægt) eller hypofosforæmi (under normalområdet).
  2. Anamnese med nyrehændelser på adefovir eller anamnese med resistens over for adefovir.
  3. Hæmoglobin <8 g/dL, eller neutrofiltal <1000/uL, eller ALT >5 gange ULN, eller total bilirubin >2 mg/dL; eller albumin <25gm/L, eller unormalt kreatininniveau eller unormale BUN-niveauer.
  4. Anamnese med abort eller medfødt misdannelse eller barn inficeret med HBV i en tidligere graviditet.
  5. Biologisk far til barnet (nuværende graviditet) har CHB.
  6. Betydelig nyre-, kardiovaskulær, lunge- eller neurologisk sygdom, der kan påvirke forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen i henhold til efterforskerens udtalelse.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Observationsmodeller: Kohorte
  • Tidsperspektiver: Fremadrettet

Kohorter og interventioner

Gruppe / kohorte
Intervention / Behandling
Arm (A) TAF-gruppe bestående af patienter fra 11 centre.
225 på hinanden følgende patienter vil blive behandlet med lokal standardbehandling. Det antivirale lægemiddel Tenofovir Alafenamide (TAF) vil blive brugt til at behandle meget viremiske kronisk hepatitis B-mødre fra graviditetsuge 24-28 af graviditeten til fødslen af ​​spædbørn på elleve centre i Folkerepublikken Kina (PRC). Spædbørn vil modtage hepatitis B-vaccine plus HBIg ved fødslen (inden for 12 timer) og yderligere hepatitis B-vaccine i en alder af uge 4 og uge 24.
Medicin: Tenofovir Alafenamid 25 MG til arm (A)
Tenofovir Alafenamid (TAF) vil blive leveret, 25 mg pr. oral daglig.
Andre navne:
  • HBIg 200 IE im til spædbørn
  • HBV-vaccine 10 ug im til spædbørn
Arm (B) TDF-gruppe bestående af patienter fra 11 centre.
225 på hinanden følgende patienter vil blive behandlet med lokal standardbehandling. Det antivirale lægemiddel Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) vil blive brugt til at behandle stærkt viremiske kronisk hepatitis B-mødre fra graviditetsuge 24-28 af graviditeten til fødslen af ​​spædbarn på elleve centre i Folkerepublikken Kina (PRC). Spædbørn vil modtage hepatitis B-vaccine plus HBIg ved fødslen (inden for 12 timer) og yderligere hepatitis B-vaccine i en alder af uge 4 og uge 24.
Medicin: Tenofovir disoproxilfumarat 300mg til arm (B)
Tenofovir disoproxilfumarat (TDF) vil blive leveret, 300 mg pr. oral daglig.
Andre navne:
  • HBIg 200 IE im til spædbørn
  • HBV-vaccine 10 ug im til spædbørn

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Vurdering af andelen af ​​spædbørn, der er inficeret med hepatitis B i en alder af 28 uger i de to grupper
Tidsramme: Fra fødselsdatoen til alderen 24-28 uger
Sammenlign MTCT-rater mellem de to undersøgelsesgrupper og vis ikke-underlegenhed i effektivitet. MTCT-hastighed er defineret som andelen af ​​spædbørn med serum-HBV-DNA >20 IE/mL og/eller HBsAg-positivitet ved 28 ugers alderen.
Fra fødselsdatoen til alderen 24-28 uger
Vurdering af medfødte defekter og/eller misdannelsesrater i hver spædbørnsgruppe til sammenligning
Tidsramme: fra fødselsdatoen til spædbarnets alder på 24-28 uger
Hyppigheden af ​​medfødte defekter og/eller misdannelsesrater hos spædbørn. Medfødte defekter og/eller misdannelsesrater er defineret som andelen af ​​spædbørn med de førnævnte abnormiteter opdaget i løbet af undersøgelsesperioden. Hyppigheden af ​​spædbarns medfødte defekter/misdannelser som bestemt i gruppe A vil blive sammenlignet med gruppe B.
fra fødselsdatoen til spædbarnets alder på 24-28 uger

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Vurdering af ændringen i Maternal HBV DNA-niveauer ved levering
Tidsramme: fra svangerskabsuge 24-28 uge til fødslen
Vurder ændringen i maternelle HBV-DNA-niveauer (IU/ml) ved levering sammenlignet med baseline før initiering af TAF/TDF.
fra svangerskabsuge 24-28 uge til fødslen
Maternelle serologiske resultater under undersøgelsen: Procentdel af mødre, der taber/serokonvertering af HBsAg eller/og HBeAg under undersøgelsen
Tidsramme: fra svangerskabsuge 24-28 uge til postpartum uge 28
Vurder procentdelen af ​​mødre, der taber/serokonvertering af HBsAg eller/og HBeAg under undersøgelsen. Tab er defineret ved en test, der viser et negativt HBsAg/HBeAg-resultat ved afslutningen af ​​forsøget, givet et positivt respektive testresultat ved baseline. En serokonversion er defineret som en test, der viser et negativt HBsAg og et positivt HBsAb resultat, eller et negativt HBeAg og et positivt HBeAb resultat ved afslutningen af ​​forsøget, givet et positivt HBsAg/HBeAg testresultat ved baseline. Andelen af ​​mødre, der oplever tab/serokonversion som bestemt i gruppe A, vil blive sammenlignet med andelen af ​​gruppe B.
fra svangerskabsuge 24-28 uge til postpartum uge 28
Hyppigheden af ​​behandlings-opståede bivirkninger hos mødre som stratificeret af CTCAE v 5.0
Tidsramme: Svangerskabsuge 24-28 indtil postpartum uge 28
Vurder procentdelen af ​​mødre, der har uønskede hændelser under undersøgelsen, bedømt efter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0. Andelen af ​​mødre, der oplever uønskede hændelser som bestemt i gruppe A, vil blive sammenlignet med andelen af ​​gruppe B.
Svangerskabsuge 24-28 indtil postpartum uge 28
Hyppigheden af ​​behandlingsfremkaldte bivirkninger hos spædbørn som stratificeret af CTCAE v 5.0
Tidsramme: Levering indtil spædbarnsalderen uge 28
Vurder procentdelen af ​​spædbørn, der har uønskede hændelser under undersøgelsen, bedømt efter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0. Andelen af ​​spædbørn, der oplever uønskede hændelser som bestemt i gruppe A, vil blive sammenlignet med andelen af ​​gruppe B.
Levering indtil spædbarnsalderen uge 28
Procentdel af mødre med alanin transferase (ALT) niveauer inden for den normale grænse
Tidsramme: Svangerskabsuge 24-28 indtil fødslen uge 28
For at beregne procentdelen af ​​mødre efter fødslen efter 28 uger, hvis ALT (U/L)-niveauer forbliver inden for den normale grænse som svar på behandlingen. Andelen af ​​mødre, hvis ALAT-niveauer holder sig inden for normalgrænsen som bestemt i gruppe A, vil blive sammenlignet med gruppe B.
Svangerskabsuge 24-28 indtil fødslen uge 28
Procentdel af mødre med niveauer af aspartamintransferase (AST) inden for den normale grænse
Tidsramme: Svangerskabsuge 24-28 indtil fødslen uge 28
At beregne procentdelen af ​​mødre efter fødslen 28 uger, hvis AST (U/L) niveauer forbliver inden for den normale grænse som svar på behandlingen. Andelen af ​​mødre, hvis AST-niveauer holder sig inden for normalgrænsen som bestemt i gruppe A, vil blive sammenlignet med gruppe B.
Svangerskabsuge 24-28 indtil fødslen uge 28
Gruppe A: Andel af spædbørn født af mødre, der modtog TAF, hvis fysiske vækstkarakteristika holder sig inden for det offentliggjorte nationale normalområde.
Tidsramme: Levering til spædbarn i alderen 28 uger
Fysiske vækstkarakteristika for spædbørn, født af mødre, der modtog TAF, på tidspunkterne for fødslen og spædbørns alder på 24-28 uger vil blive sammenlignet med normalområdet for den nationale database offentliggjort i de seneste år og analyseret. Andelen af ​​spædbørn, hvis vækstkarakteristika ligger uden for det offentliggjorte nationale område ved afslutningen af ​​undersøgelsen som bestemt i gruppe A, vil blive sammenlignet med andelen af ​​gruppe B.
Levering til spædbarn i alderen 28 uger
Gruppe B: Andel af spædbørn født af mødre, der modtog TDF, hvis fysiske vækstkarakteristika holder sig inden for det offentliggjorte nationale normalområde.
Tidsramme: Levering til spædbarn i alderen 28 uger
Fysiske vækstkarakteristika for spædbørn, født af mødre, der modtog TDF, på tidspunktet for fødslen og spædbørns alder på 24-28 uger vil blive sammenlignet med normalområdet for den nationale database offentliggjort i de seneste år og analyseret. Andelen af ​​spædbørn hvis vækstkarakteristika ligger uden for det offentliggjorte nationale område ved afslutningen af ​​undersøgelsen som bestemt i gruppe A, vil blive sammenlignet med gruppe B.
Levering til spædbarn i alderen 28 uger
Tolerabilitet af TDF vs TAF-terapi: Procentdel af mødre, der afbryder behandlingen på grund af den eller de uønskede hændelser under undersøgelsen.
Tidsramme: Svangerskabsuge 24-28 indtil levering
Vurder procentdelen af ​​mødre, der afbryder behandlingen på grund af den eller de uønskede hændelser under undersøgelsen. Andelen af ​​mødre, der afbryder behandlingen som bestemt i gruppe A, vil blive sammenlignet med andelen af ​​gruppe B.
Svangerskabsuge 24-28 indtil levering

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

New Discovery LLC

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Calvin Pan, MD, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University; NYU Langone Health, NY, USA

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

27. januar 2020

Primær færdiggørelse (Forventet)

30. september 2021

Studieafslutning (Forventet)

30. september 2021

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

6. december 2019

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

21. december 2019

Først opslået (Faktiske)

26. december 2019

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

29. december 2020

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

25. december 2020

Sidst verificeret

1. december 2020

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • CN-P919-2020

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Uafklaret

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ja

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Hepatitis B, kronisk

Kliniske forsøg med Tenofovir Alafenamid 25 MG til arm (A)

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in El Salvador

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner