Tyrosinkinase-Hemmung zur Behandlung des myeloischen hypereosinophilen Syndroms

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Erreichbarkeit für die Dauer des Studiums
2. Männlich oder weiblich, mindestens 2 Jahre alt für Imatinib-Therapie und >= 18 Jahre alt für Ruxolitinib-Therapie
3. Dokumentierte Diagnose eines hypereosinophilen Syndroms: Eosinophilie > 1.500/mm3 bei zwei Gelegenheiten, keine sekundäre Ätiologie für die Eosinophilie trotz sorgfältiger klinischer Untersuchung und Nachweis einer Endorganschädigung (histologischer Nachweis einer Gewebeinfiltration durch Eosinophile und/oder objektiver Nachweis einer klinischen Pathologie bei allen Organsystem, das zeitlich mit einer Eosinophilie assoziiert und nicht eindeutig einer anderen Ursache zuzuordnen ist).

4. Alle Fächer müssen in eine der folgenden vier Kategorien passen:

   • myeloisches Neoplasma in Verbindung mit einer PDGFRA- oder PDGFRB-Umlagerung
   • myeloisches Neoplasma im Zusammenhang mit einer Umlagerung oder Mutation, an der der JAK-STAT-Signalweg beteiligt ist

   • Vorhandensein von >= 4 der folgenden Laborkriterien, die auf eine myeloische Erkrankung hindeuten:

     • dysplastische Eosinophile im peripheren Abstrich
     • B12-Serumspiegel >= 1000 pg/ml
     • Serumtryptasespiegel >= 12
     • Anämie und/oder Thrombozytopenie
     • Knochenmarkzellularität > 80 % mit Linksverschiebung in der Reifung
     • dysplastische (spindelförmige) Mastzellen bei der Knochenmarkbiopsie
     • Nachweis einer Fibrose in der Knochenmarkbiopsie
     • dysplastische Megakaryozyten bei der Knochenmarkbiopsie
     • refraktär oder intolerant gegenüber Steroiden ohne Anzeichen einer myeloischen Erkrankung
5. Negatives Serum-beta-hCG 24 Stunden vor der Verabreichung des Arzneimittels für Frauen im gebärfähigen Alter, um eine Frühschwangerschaft auszuschließen
6. Stimmt zu, während der Verabreichung von Imatinibmesylat oder Ruxolitinib und für 6 Monate nach Absetzen des Arzneimittels Abstinenz oder wirksame Verhütung zu praktizieren. Frauen im gebärfähigen Alter, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden und Ruxolitinib einnehmen, müssen ebenfalls eine Barrieremethode anwenden.
7. Teilnahme am Protokoll 94-I-0079 (Aktivierung und Funktion von Eosinophilen bei Erkrankungen mit Blut- oder Gewebeeosinophilie)

Studienteilnehmer, die die Einschlusskriterien erfüllen, aber bereits Imatinib erhalten, können nach Ermessen des Prüfarztes in den Dosis-Deeskalationsteil der Studie aufgenommen werden.

Eine wirksame Empfängnisverhütung umfasst die Anwendung von hormonellen (z. B. Antibabypillen) und/oder Barrieremethoden (z. B. Kondome und Diaphragmen) durch die Versuchsperson und/oder ihre Partner, um eine Schwangerschaft bei Frauen im gebärfähigen Alter zu verhindern. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die hormonelle Methoden als primäres Verhütungsmittel anwenden und mit Ruxolitinib behandelt werden, sind aufgrund möglicher Wechselwirkungen von Ruxolitinib mit hormonellen Kontrazeptiva auch Barrieremethoden erforderlich.

Obwohl für die Aufnahme in die Studie kein Privatarzt erforderlich ist, wird dringend empfohlen, dass alle Probanden einen Arzt außerhalb des NIH für die routinemäßige medizinische Versorgung und Notfälle haben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Schwangere oder stillende Frauen
2. HIV-Positivität oder andere bekannte Immunschwäche
3. D816V KIT-positive systemische Mastozytose
4. Absolute Neutrophilenzahl < 1000/mm3 oder Thrombozytenzahl
5. Erhöhte Transaminasen (> 5-fache Obergrenze des Normalwerts) oder erhöhtes Bilirubin (> 3-fache Obergrenze des Normalwerts)
6. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten durch die Teilnahme an der Studie einem unangemessenen Risiko aussetzt

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme am Ruxolitinib-Behandlungsarm dieser Studie ausgeschlossen:

1. Nachweis der B-Zell-Klonalität durch PCR oder Durchflusszytometrie
2. Aktive Tuberkulose, akute oder chronisch aktive Infektion mit Hepatitis B oder C
3. Behandlung mit Fluconazol > 200 mg täglich

Probanden mit aktiver Tuberkulose werden ausgeschlossen. Bezüglich der Isoniazid-Therapie bei latenter Tuberkulose werden die aktuellsten IDSA-Richtlinien befolgt. Patienten, die die empfohlene prophylaktische Therapie der Tuberkulose ablehnen, werden hinsichtlich der Risiken einer Reaktivierung der Tuberkulose während der Ruxolitinib-Therapie beraten, aber nicht systematisch ausgeschlossen. Molekulare und serologische Tests auf Hepatitis B und serologische Tests auf Hepatitis C werden unabhängig von der Impfvorgeschichte durchgeführt. Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder chronischen Infektion mit Hepatitis B oder positiver Hepatitis-C-Serologie werden von der Teilnahme am Ruxolitinib-Arm des Protokolls ausgeschlossen. Insbesondere eine positive Hepatitis-B-Serologie, die auf eine frühere Immunisierung hinweist (d. h. HBsAb-positiv und HBc-Ab-negativ) oder eine vollständig abgeklungene akute Hepatitis-B-Infektion ist kein Ausschlusskriterium. Patienten mit einer indolenten chronischen Hepatitis-B-Infektion (normale ALT, AST, Albumin und kein röntgenologischer oder bioptischer Nachweis einer Zirrhose) werden vom NIDDK bewertet und sind möglicherweise geeignet. Patienten, die sich mit Nachweis einer früheren Hepatitis-B-Infektion für eine Fortsetzung der Studie entscheiden, werden vor Beginn der Ruxolitinib-Therapie über die Risiken einer Reaktivierung beraten.