Eine Studie über ein auf Tacrolimus mit modifizierter Freisetzung basierendes Immunsuppressionsschema bei stabilen pädiatrischen Lebertransplantationspatienten

Experimental: Tacrolimus MR

Die Teilnehmer erhielten von Tag 1 bis Tag 7 weiterhin zweimal täglich ihre stabile Dosis Tacrolimus und wurden am Tag 8 7 Tage lang einmal täglich morgens auf Tacrolimus mit modifizierter Freisetzung (MR) im Verhältnis 1:1 (mg:mg) umgestellt ) Grundlage für ihre gesamte Tagesdosis. Patienten, die den zweiwöchigen pharmakokinetischen Behandlungszeitraum abgeschlossen hatten, waren berechtigt, im Rahmen des Verlängerungsbehandlungszeitraums der Studie weiterhin Tacrolimus MR zu erhalten. Der verlängerte Behandlungszeitraum begann am 15. Tag und bestand aus einer Einzeldosis Tacrolimus MR einmal jeden Morgen bis zum Ende der Studie.

Arzneimittel: Tacrolimus

Oral

Andere Namen:

• FK506
• Prograf,

Arzneimittel: Tacrolimus modifizierte Freisetzung (MR)

Oral

Andere Namen:

• Astagraf XL
• Advagraf,
• FK506E,
• MR4,
• FKMR,

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden (AUC0-24) für Tacrolimus

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve wurde aus den Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut sowohl für Tacrolimus als auch für Tacrolimus MR im Steady State unter Verwendung der linearen Trapezregel berechnet. Die AUC0-24 für Tacrolimus wurde als Summe der AUC0-12- und AUC 12-24-Werte für die Morgen- und Nachmittagsdosen berechnet.

Beobachtete Mindestkonzentration von Tacrolimus (Cmin)

Die Talkonzentration (Mindestkonzentration) von Tacrolimus, bestimmt aus dem Tacrolimus-Vollblutkonzentrationswert bei der Konzentration 12 Stunden nach der Einnahme, basierend auf der Abenddosis (d. h. der Konzentration um 8 Uhr morgens) für Tacrolimus und dem Zeitpunkt 24 Stunden nach der Einnahme Tacrolimus MR, bevor Sie die nächste Dosis erhalten.

Patientenüberleben

Als Patientenüberleben wurde jeder Teilnehmer definiert, von dem bekannt war, dass er am Ende der Studie noch am Leben war.

Transplantat-Überleben

Als Transplantatüberleben wurde jeder Teilnehmer definiert, der die Definition von Transplantatverlust nicht erfüllte, wobei Transplantatverlust als Transplantatversagen (Retransplantation) oder Tod des Teilnehmers definiert wurde.

Maximal beobachtete Konzentration von Tacrolimus (Cmax)

Die maximale Konzentration wurde aus den Vollblut-Tacrolimus-Konzentrationen sowohl für Tacrolimus als auch für Tacrolimus-MR im Steady-State ohne Interpolation berechnet.

Zeit bis zur maximalen beobachteten Konzentration von Tacrolimus (Tmax)

Die Zeit bis zum Erreichen der ersten beobachteten maximalen Tacrolimus-Konzentration wurde aus den Vollblut-Tacrolimus-Konzentrationen sowohl für Tacrolimus als auch für Tacrolimus MR im Steady State ohne Interpolation berechnet.

Prozentsatz der Teilnehmer mit durch Biopsie bestätigter akuter Abstoßung

Eine durch Biopsie bestätigte akute Abstoßung (BCAR) ist definiert als eine Episode einer akuten Leber-Allotransplantatabstoßung, die durch Biopsieergebnisse bestätigt wurde und einen Banff-Grad ≥ I aufwies. Biopsien wurden vom Pathologen am klinischen Standort gemäß den Banff-Kriterien von 1997 für die Einstufung bewertet akute Abstoßung eines Leber-Allotransplantats: Unbestimmt: Portales entzündliches Infiltrat, das die Kriterien für die Diagnose einer akuten Abstoßung nicht erfüllt; Grad I (leicht): Ablehnungsinfiltration in einer Minderheit der Triaden, die im Allgemeinen mild ist und auf die Portalräume beschränkt ist; Grad II (mittel): Ablehnungsinfiltrat, das sich auf die meisten oder alle Triaden ausdehnt; Grad III (schwer): Abstoßungsinfiltrat, das sich auf die meisten oder alle Triaden ausdehnt, mit Ausbreitung in periportale Bereiche und mittelschwerer bis schwerer perivenulärer Entzündung, die sich bis in das Leberparenchym erstreckt und mit perivenulären Hepatozyten verbunden ist. Nekrose

Zeit bis zum Ereignis, wenn der Patient nicht überlebt

Für Teilnehmer, die während der Studie verstorben sind, die mittlere Anzahl der Tage von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Tod aus irgendeinem Grund.

Zeit für ein Ereignis wegen Transplantat-Nichtüberleben

Bei Teilnehmern mit Transplantatverlust die mittlere Anzahl der Tage von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Transplantatverlust. Transplantatverlust wurde als Transplantatversagen (Retransplantation) oder Tod des Teilnehmers definiert.

Zeit bis zur ersten durch Biopsie bestätigten akuten Abstoßung

Bei Teilnehmern mit einer durch Biopsie bestätigten akuten Abstoßung (BCAR) die mittlere Anzahl der Tage von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Datum der Biopsiebestätigung. BCAR ist definiert als eine Episode einer akuten Leber-Allotransplantatabstoßung, die durch Biopsieergebnisse bestätigt wurde und einen Banff-Grad ≥ I aufwies. Biopsien wurden vom Pathologen am klinischen Standort gemäß den Banff-Kriterien von 1997 für die Einstufung einer akuten Leber-Allotransplantatabstoßung bewertet: Unbestimmt: Portales entzündliches Infiltrat das die Kriterien für die Diagnose einer akuten Abstoßung nicht erfüllt; Grad I: Ablehnungsinfiltrat in einer Minderheit der Triaden, das im Allgemeinen mild ist und auf die Portalräume beschränkt ist; Grad II: Ablehnungsinfiltration, die sich auf die meisten oder alle Triaden ausdehnt; Grad III: Abstoßungsinfiltrat, das sich auf die meisten oder alle Triaden ausdehnt, mit Ausbreitung in periportale Bereiche und mittelschwerer bis schwerer perivenulärer Entzündung, die sich bis in das Leberparenchym erstreckt und mit perivenulärer Hepatozytennekrose einhergeht.

Grad der durch Biopsie bestätigten akuten Abstoßungsepisoden

Eine durch Biopsie bestätigte akute Abstoßung (BCAR) ist definiert als eine Episode einer akuten Leber-Allotransplantatabstoßung, die durch Biopsieergebnisse bestätigt wurde und einen Banff-Grad ≥ I aufwies. Biopsien wurden vom Pathologen am klinischen Standort gemäß den Banff-Kriterien von 1997 für die Einstufung einer akuten Leber bewertet Allotransplantatabstoßung: Unbestimmt: Portales entzündliches Infiltrat, das die Kriterien für die Diagnose einer akuten Abstoßung nicht erfüllt; Grad I (leicht): Ablehnungsinfiltration in einer Minderheit der Triaden, die im Allgemeinen mild ist und auf die Portalräume beschränkt ist; Grad II (mittel): Ablehnungsinfiltrat, das sich auf die meisten oder alle Triaden ausdehnt; Grad III (schwer): Abstoßungsinfiltrat, das sich auf die meisten oder alle Triaden ausdehnt, mit Übergreifen in periportale Bereiche und mittelschwerer bis schwerer perivenulärer Entzündung, die sich bis in das Leberparenchym erstreckt und mit perivenulärer Hepatozytennekrose einhergeht. Für Teilnehmer mit mehr als einer durch Biopsie bestätigten akuten Abstoßungsepisode wird der Worst-Case-Grad angegeben.

Anzahl der Teilnehmer, die eine Anti-Lymphozyten-Antikörpertherapie wegen akuter Abstoßung erhalten

Steroidresistente Abstoßungsepisoden wurden mit Anti-Lymphozyten-Antikörpern behandelt. Wenn bei einem Teilnehmer eine histologisch nachgewiesene Banff-Abstoßung vom Grad II oder III vorlag, konnte gemäß der institutionellen Praxis eine Behandlung mit Anti-Lymphozyten-Antikörpern eingeleitet werden.

Anzahl der Teilnehmer mit mehreren Ablehnungsepisoden

Diese Analyse umfasst Abstoßungsepisoden, die entweder durch eine Biopsie des Pathologen am klinischen Standort bestätigt oder klinisch behandelt wurden.

Anzahl der Teilnehmer mit klinisch behandelten akuten Abstoßungsepisoden

Eine klinisch behandelte akute Abstoßungsepisode war jede durch eine Biopsie bestätigte oder vermutete Abstoßungsepisode, die mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt wurde.

Anzahl der Teilnehmer mit chronischer Ablehnung

Aufgrund der geringen Anzahl von Teilnehmern mit durch Biopsie bestätigten akuten Abstoßungsepisoden wurde die chronische Abstoßung nicht analysiert.

Anzahl der Teilnehmer mit Behandlungsversagen

Als Behandlungsversagen galt das Absetzen des Studienmedikaments aus beliebigem Grund. Aufgrund des Abbruchs der Studie durch den Sponsor wurde das Therapieversagen nicht analysiert.

Hauptgrund für den Transplantatverlust

Der Hauptgrund für den Transplantatverlust wurde vom Untersucher erfasst. Transplantatverlust wurde als Transplantatversagen (Retransplantation) oder Tod des Teilnehmers definiert.

Sicherheit anhand klinischer Anzeichen und Symptome, Laborparameter und Diagnosetests

Ein unerwünschtes Ereignis (UE) ist definiert als jede Reaktion, Nebenwirkung oder jedes andere unerwünschte medizinische Ereignis, das während der Durchführung einer klinischen Studie auftrat, unabhängig von der Beziehung zum Studienmedikament. Als unerwünschte Ereignisse galten klinisch signifikante nachteilige Veränderungen des klinischen Status, routinemäßige Laboruntersuchungen oder körperliche Untersuchungen.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis war jedes unerwünschte Ereignis, das bei einer beliebigen Dosis auftrat und zu einem der folgenden Ergebnisse führte:

• Tod
• Lebensbedrohliches unerwünschtes Ereignis
• Stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes
• Anhaltende oder erhebliche Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit
• Angeborene Anomalie oder Geburtsfehler
• Wichtiges medizinisches Ereignis.