Eine umfassende multihistologische Phase-II-Studie zum Multikinase-Inhibitor R935788 (Fostamatinib-Dinatrium) bei fortgeschrittenen kolorektalen, nichtkleinzelligen Lungen-, Kopf- und Hals-Hepatozellular- und Nierenzellkarzinomen sowie Phäochromozytomen und Schilddrüsentumoren (Multi-H...

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• 3.1.1 Die Probanden müssen histologisch dokumentierte solide Tumoren haben: Phäochromozytom, follikuläre oder papilläre Schilddrüse, kolorektale, nichtkleinzellige Lunge (ausgenommen Plattenepithelkarzinome), hepatozelluläre, Kopf-Hals- oder Nierenzelltumoren, deren Erkrankung nach einer beliebigen Anzahl vorangegangener Therapien fortgeschritten ist oder denen keine akzeptablen Standardbehandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.
• Patienten mit follikulärem oder papillärem Schilddrüsenkrebs kommen in Frage, wenn sie an einer metastasierten oder inoperablen, lokal fortgeschrittenen Erkrankung leiden, die auf eine I-Therapie nicht anspricht oder für diese nicht geeignet ist.
• Die Diagnose einer bösartigen Erkrankung muss vor der Patientenrekrutierung vom Labor für Pathologie am Clinical Center, National Institutes of Health (NIH), bestätigt werden.
• 3.1.2 Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann und mit herkömmlichen Techniken größer oder gleich 20 mm oder größer oder gleich 10 mm ist Spiral-Computertomographie (CT).
• 3.1.3 Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
• 3.1.4 Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2 (Karnofsky größer oder gleich 60 %).
• 3.1.5 Die Probanden müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:
• absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
• Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin innerhalb von weniger als oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST), Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT), Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen ULN
• Kreatinin < 1,5-fache ULN

ODER

• Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln, die mindestens dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts entsprechen.
• 3.1.6 Die Auswirkungen von R935788 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für einen Monat nach Abbruch der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) zustimmen . Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen, um teilnahmeberechtigt zu sein. Sollte eine Teilnehmerin oder der Partner einer Teilnehmerin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte die Teilnehmerin das Forschungsteam unverzüglich informieren.
• 3.1.7 Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• 3.1.8 Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten für die Anwendung von R935788 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber möglicherweise für zukünftige pädiatrische Phase-I-Studien in Frage.
• 3.1.9 Bei Patienten mit diagnostizierter Hypertonie sollte der Blutdruck durch eine medikamentöse Therapie angemessen kontrolliert werden (eine angemessene Kontrolle der Hypertonie für die Zwecke dieser Studie ist definiert als systolischer Blutdruck < 150 mmHg oder diastolischer Druck < 90 mmHg).
• 3.1.10 Bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs, die nicht schlucken können und auf eine Gastrostomiesonde (G-Sonde) angewiesen sind, werden die Tabletten in Wasser oder Orangensaft aufgelöst und anschließend kostenlos mit Wasser oder Orangensaft gespült.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• 3.2.1 Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn eine Chemotherapie, Biotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Probanden, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Therapie erholt haben.
• Es muss ein Zeitraum von mindestens 2 Wochen vergangen sein, seit einem Patienten im Rahmen einer Phase-0-Studie (auch als frühe Phase-I-Studie oder Vorphase-I-Studie bezeichnet, in der ein Subtherapeutikum verwendet wird) ein Prüfpräparat verabreicht wurde Dosis des Arzneimittels verabreicht wird) liegt im Ermessen des Hauptprüfers (PI), und die Patienten sollten sich von etwaigen Toxizitäten der vorherigen Therapie auf das für die Eignung geeignete Niveau erholt haben.
• 3.2.2 Die Patienten dürfen keine anderen aktuellen bösartigen Erkrankungen haben, außer Basalzell-Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Gebärmutterhalskrebs, duktales oder lobuläres Karzinom in situ der Brust.
• In die Studie werden Patienten einbezogen, die sich einer Primärtherapie wegen einer früheren Krebsdiagnose unterzogen haben und vor Studienbeginn mindestens drei Jahre lang krankheitsfrei waren.
• 3.2.3 Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate.
• 3.2.4 Probanden mit bekannten Hirnmetastasen sind ausgeschlossen, mit Ausnahme derjenigen, deren Hirnmetastasen-Erkrankungsstatus seit der Behandlung der Hirnmetastasen ohne Steroide (außer Erhaltungsdosen) oder Antiepileptika mindestens drei Monate lang stabil geblieben ist.
• Patienten dürfen keine enzyminduzierenden Medikamente gegen Krampfanfälle einnehmen (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbamazepin); andere Anfallsmedikamente, die nicht als enzyminduzierend gelten, wären zulässig.
• 3.2.5 Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Exposition gegenüber diesem Wirkstoff besteht, sind stillende Frauen von dieser Studie ausgeschlossen.
• 3.2.6 Patienten, die Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) induzieren/hemmen, werden von dieser Studie ausgeschlossen.
• Patienten, die während der Behandlung mit R935788 eine Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor beginnen müssen, werden sorgfältig überwacht.
• Zu den Inhibitoren von CYP3A4 gehören unter anderem:
• Amiodaron,
• Clarithromycin,
• Erythromycin,
• Imatinib,
• Troleandomycin,
• Ritonavir,
• Indinavir,
• Fluconazol,
• Itraconazol,
• und Ketoconazol.
• Patienten sollten während der Teilnahme an der Studie auch auf Grapefruit und Grapefruitsaft verzichten.
• Die Patienten müssen außerdem ein Studientagebuch führen, um alle während der Studie auftretenden Nebenwirkungen und alle anderen eingenommenen Medikamente aufzuzeichnen.
• 3.2.7 Probanden mit klinisch bedeutsamen Krankheiten, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: instabile oder schwerwiegende Erkrankungen (anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz [AHA-Klasse II oder schlimmer], instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden) sind ausgeschlossen, da die Möglichkeit besteht, dass die Grunderkrankung die Zuordnung von Wirkung und unerwünschten Ereignissen in Bezug auf das Studienmedikament verschleiern und die Studiencompliance einschränken könnte.
• 3.2.8 Patienten mit hepatozellulärem Krebs (HCC) können unter einer chronischen infektiösen Hepatitis leiden, sofern keine Hinweise auf ein Leberversagen vorliegen und sie die Zulassungskriterien erfüllen.
• 3.2.9 HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit R935788 nicht zugelassen.