Die Wirkung von Tafamidis auf Transthyretin-Amyloid-Polyneuropathie-Patienten mit V30M- oder Nicht-V30M-Transthyretin

EXPERIMENTAL: offen

tafamidis

Arzneimittel: tafamidis

Tafamidis-Meglumin 20 mg QD

Andere Namen:

• Tafamidis-Meglumin

Anzahl der Teilnehmer mit Transthyretin (TTR)-Stabilisierung in Woche 8 im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen durch einen validierten immunturbidimetrischen Assay

Der TTR-Tetramerspiegel für jede Plasmaprobe wurde mit einem validierten immunturbidimetrischen Assay vor und nach der Harnstoffdenaturierung bestimmt. Der Anteil der anfänglichen (FOI) Tetramerkonzentration ist das Verhältnis der gemessenen TTR-Tetramerkonzentration nach Denaturierung zu der gemessenen mittleren TTR-Tetramerkonzentration vor der Denaturierung. Die Stabilisierung des TTR-Tetramers basiert auf der Differenz zwischen dem FOI während der Behandlung und dem Basislinien-FOI, ausgedrückt als Prozentsatz des Basislinien-FOI. Ein Patient mit "TTR-Stabilisierung" ist definiert als der Patient, dessen prozentuale Stabilisierung gleich oder größer als 32 % ist.

Veränderung des Neuropathie-Beeinträchtigungs-Scores (NIS) gegenüber dem Ausgangswert; NIS (gesamt), NIS-LL (untere Extremität) und NIS-UL (obere Extremität) in Woche 26, Woche 52 und Woche 78

Der NIS liefert einen Gesamtkörper-Einzelwert für neuropathische Defizite (Wertebereich: 0–122, höhere Werte = mehr Defizit), der Teilwerte für Hirnnerven, Muskelschwäche, Reflexe und Empfindung umfasst (basierend auf dem Mittelwert von 2 Werten in 1 Woche). Periode; jedes Item wird separat für links und rechts gewertet). Die NIS-LL ist eine Subskala, die eine Punktzahl für die Funktionen der unteren Gliedmaßen (Muskelschwäche, Reflexe und Gefühl im großen Zeh) liefert und einen Punktzahlbereich von 0-44 hat (höhere Punktzahl = mehr Defizit). Der NIS-UL ist eine Subskala, die eine Punktzahl für die Oberkörperfunktionen (Muskelschwäche [einschließlich Hirnnerven], Reflexe und Gefühl in den Fingern) liefert und einen Punktzahlbereich von 0-78 hat (höhere Punktzahl = mehr Defizit). Die Komponenten für Hirnnerven und Muskelschwäche werden von 0 (normal) bis 4 (Lähmung) und die für Reflexe und Empfindung von 0 (normal) bis 2 (nicht vorhanden) bewertet. Bei allen Items weisen höhere Werte auf eine stärkere Beeinträchtigung hin.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in den Werten der Gesamtlebensqualität (TQOL) und 5 Domänen, gemessen anhand der Norfolk QOL – Diabetische Neuropathie (Norfolk QOL-DN) in Woche 26, Woche 52 und Woche 78.

Norfolk QOL-DN ist ein teilnehmerbewerteter Fragebogen mit 35 Punkten. Es besteht aus 5 Bereichen: Körperliche Funktionsfähigkeit/große Muskelfasern [Wertebereich: -4–56], Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) [0–20], Symptome [0–32], kleine Muskelfasern [0–16] und Autonomie [0 - 12]. Der Gesamtwert der Lebensqualität (TQOL) ist die Summe aller fünf Bereiche mit einem Bereich von -4 bis 136 (Pfizer Data Standards). Höhere Werte bei jedem Punkt des Norfolk QOL-DN TQOL weisen auf eine schlechtere Lebensqualität hin.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in summierten 7 Nerventests Normaler abweichender Wert (∑ 7 NTs Nds) gemessen durch Nervenleitungsstudien (NCS), Vibrationserkennungsschwelle (VDT) und Reaktion der Herzfrequenz auf tiefe Atmung (HRDB) in Woche 26, Woche 52, und Woche 78

Das Σ7 NTs nds misst hauptsächlich die Funktion großer Fasern. Es handelt sich um einen zusammengesetzten Score, der aus fünf NCS-Attributen (distaler motorischer Latenz des N. peroneus, zusammengesetztes Muskelaktionspotential des N. peroneus, motorischer Leitungsgeschwindigkeit des N. peroneus, distaler motorischer Latenz des N. tibialis und Amplitude des sensorischen N großen Zehen durch Quantitative Sensory Testing (QST) und HRDB-Wert. Es ist definiert als das 7-fache des Mittelwerts der nicht fehlenden Werte der fünf normalen Abweichungen von NCS, HRDB und der durchschnittlichen normalen Abweichung für VDT der Zehen. Die Bewertung wurde durch Bezugnahme auf normale Werte für Alter, Geschlecht, Größe und bewertete Anomalien bestimmt. Der Gesamtpunktzahlbereich beträgt ungefähr -26 bis 26, wobei eine höhere Punktzahl = schlechtere Nervenfunktion.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert in summierten 3 Nerventests Small Fiber Normal Deviate Score (∑ 3 NTSF Nds), gemessen anhand der Kälte- und Hitzeschmerzschwellen von QST und HRDB in Woche 26, Woche 52 und Woche 78

Das Σ3 NTSF nds misst die Small-Fiber-Funktion. Es handelt sich um einen zusammengesetzten Wert, der als das 3-fache des Mittelwerts der nicht fehlenden Werte der normalen Abweichungen der Kühlschwelle für die unteren Gliedmaßen, der mittleren Reaktion auf Hitzeschmerz für die unteren Gliedmaßen und der HRDB definiert ist. Der Gesamtpunktzahlbereich beträgt etwa -11,2 bis 11,2, wobei eine höhere Punktzahl eine schlechtere Nervenfunktion anzeigt.

Änderung des modifizierten Body-Mass-Index (mBMI) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 8, Woche 26, Woche 52 und Studienende

Der mBMI wurde berechnet, indem der BMI (das Gewicht in Kilogramm dividiert durch das Quadrat der Körpergröße in Metern) mit dem Serumalbuminspiegel (Gramm/Liter) multipliziert wurde. Die Veränderung des mBMI wurde als der mBMI der jeweiligen Woche abzüglich des Ausgangs-mBMI berechnet.

Änderung des ambulanten Status gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26, Woche 52 und Woche 78

Der gehfähige Status wurde anhand der Gehfähigkeitsskala im Polyneuropathie-Behinderungs-Score bewertet. Die Gehfähigkeit wurde wie folgt bewertet: 0 = gut, 1 = Sensibilitätsstörungen in den Füßen, aber problemlos gehfähig, 2 = einige Gehschwierigkeiten, aber ohne Hilfsmittel gehfähig, 3a = mit 1 Stock oder Krücken gehfähig, 3b = Kann mit 2 Stöcken oder Krücken gehen, 4 = nicht gehfähig, an den Rollstuhl gebunden oder bettlägerig.

Anzahl der Teilnehmer mit Transthyretin (TTR)-Stabilisierung in Woche 26, Woche 52 und Woche 78 im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen durch einen validierten immunturbidimetrischen Assay

Das TTR-Tetramer wurde mit einem validierten immunturbidimetrischen Assay bewertet. Der TTR-Tetramerspiegel für jede Plasmaprobe wurde vor und nach der Harnstoffdenaturierung gemessen. Der Anteil der anfänglichen (FOI) Tetramerkonzentration ist das Verhältnis der gemessenen TTR-Tetramerkonzentration nach Denaturierung zu der gemessenen TTR-Tetramerkonzentration vor der Denaturierung. Die Stabilisierung des TTR-Tetramers basiert auf der Differenz zwischen dem FOI während der Behandlung und dem Basislinien-FOI, ausgedrückt als Prozentsatz des Basislinien-FOI. Ein Patient mit "TTR-Stabilisierung" ist definiert als der Patient, dessen prozentuale Stabilisierung gleich oder größer als 32 % ist.

Plasmakonzentration von Tafamidis in Woche 8, Woche 26, Woche 52 und Woche 78

Mittlere Plasmakonzentration von Tafamidis 3 Stunden nach der Verabreichung