Vurdering av metoprolol i forebygging av vasovagal synkope hos aldrende personer

Synkope påvirker omtrent 50 % av kanadiere, er årsaken til 1-2 % av akuttbesøkene, og er sannsynligvis ansvarlig for CDN $250 millioner i helsetjenester hvert år. Det er assosiert med redusert livskvalitet, traumer, tap av arbeid og begrensninger i daglige aktiviteter. Den vanligste årsaken er vasovagal synkope.

Dette forekommer hos mennesker i alle aldre, og er en livslang forkjærlighet. Mens median antall besvimelser i befolkningen er 2, har de som kommer til etterforskernes omsorg median 10-15 livstidsanfall, og har økt frekvens i året før presentasjon. Vasovagal synkope skyldes brå hypotensjon og forbigående bradykardi, som forårsaker cerebral hypoperfusjon. Patofysiologien kan enten være svikt i venøs retur eller progressiv vasodilatasjon, begge på grunn av upassende lav sympatisk utstrømning. Sympatisk stimulering kan være involvert tidlig i reflekskaskaden. Det er ingen kjent medisinsk behandling for hyppig besvimelse. Etterforskerne utførte de sentrale CIHR-finansierte randomiserte studiene som viste at verken permanent pacing, betablokkere eller fludrokortison hjelper flertallet av pasientene.

Imidlertid antydet 3 observasjonsstudier at betablokkere forhindrer synkope hos eldre forsøkspersoner, og Prevention of Syncope Trial (POST1) viste i en forhåndsspesifisert, -stratifisert analyse at pasienter ≥42 år hadde en tendens til fordel. Etterforskernes nyere metaanalyse viste en fordel av metoprolol hos disse pasientene, med et fareforhold på 0,52 (KI 0,27 til 1,01), og en aldersspesifikk respons på betablokkere (p = 0,007). Disse resultatene tyder på behovet for en randomisert klinisk studie av metoprolol for forebygging av vasovagal synkope hos eldre personer. Følgelig gjennomførte etterforskerne en meningsmåling av 48 kardiologer og nevrologer i Canada og i utlandet: 98% sa at en randomisert studie var nødvendig, og 92% sa ja til å delta i en slik studie. Hver for seg dukket denne studien opp som førstevalget for synkope randomiserte studier etter konsultasjon med kanadiske og internasjonale eksperter.

Mål: Å bestemme om behandling med metoprolol hos pasienter ≥40 år med moderat til alvorlig hyppig vasovagal synkope vil bedre undertrykke synkope-residiv enn placebo.

Metoder: Dette vil være en longitudinell, prospektiv, parallell design, placebokontrollert, randomisert klinisk studie.

Pasienter vil bli innrullert i løpet av en rekrutteringsperiode på 4 år og fulgt i en fast periode på 1 år. Forsøkspersonene vil ha hatt ≥1 besvimelse det foregående året, og en diagnose av vasovagal synkope basert på en kvantitativ diagnostisk skåre. De vil bli randomisert til å motta enten metoprolol eller placebo ved en startdose på 50 mg to ganger daglig. Dosejusteringer vil bli gjort i henhold til behandlende leges skjønn for å optimalisere toleranse og etterlevelse samtidig som dosen maksimeres. Det primære utfallsmålet vil være tiden til første tilbakefall av synkope (etter en 2 ukers dosetitrerings-innvaskingsperiode) over den 1-årige observasjonsperioden. Den primære analysen vil bli utført på en intensjon-til-behandling-basis. Sekundæranalyser vil inkludere en behandlingsanalyse, samt analyser som sammenligner synkope og presynkope-frekvens, antall nødvendig å behandle, livskvalitet, innvirkning av synkope på dagliglivet og kostnader fra det offentlig finansierte helsevesenets perspektiv. Etterforskerne vil inkludere 248 pasienter for å ha 85 % evne til å oppdage en reduksjon (p<0,05) i det primære resultatet fra 50 % (placebogruppe) til 30 % (midodringruppe), en 40 % relativ risikoreduksjon. Denne prøvestørrelsen tillater også en frafallsrate på 11 % med tap til oppfølging før en synkopal hendelse. University of Calgary Syncope Clinic har et velfungerende klinisk utprøvingsapparat som vellykket fullførte randomiserte, multisenter forebygging av synkopeforsøk (POST1: metoprolol for vasovagal synkope; POST2: fludrokortison for vasovagal synkope) og SIRCAT (Statin-inducert kardiopomyreduksjon av statin ). Registrering er i gang i de CIHR-finansierte POST3 (pacing versus loop recorders i synkopepasienter med bifascikulær blokkering) og POST4 (midodrin for vasovagal synkope). Studiesentre som var svært produktive i POST1-4 har sagt ja til å delta. Etterforskerne vil derfor ha rikelig med synkoperegistreringssentre.

Relevans: Denne studien vil gi bevis for å informere om bruk av metoprolol i behandling av moderat til alvorlig hyppig synkope hos eldre pasienter med vasovagal synkope. Gitt mangelen på annen konvensjonell medisinsk terapi forventer etterforskerne at den vil ha rask innvirkning på omsorgen.