Eine klinische Phase-II-Studie zur Chemo-Strahlentherapie in Kombination mit INO-3112 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs
Das Ziel dieser Studie ist es, den potenziellen Nutzen der zusätzlichen Immuntherapie mit VGX-3100 und INO-9012 (d. h. INO-3112) zu einer begleitenden CRT oder zu einer begleitenden CRT und weiterhin als Adjuvans bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs.
Safety run-in: Um die Sicherheit von CRT in Kombination mit einer Immuntherapie mit INO-3112 zu testen. Diese Sicherheits-Run-in-Phase wird die ersten 3 behandelten Patienten in jedem der beiden INO-3112-Kombinationsarme umfassen, die mindestens zwei Immuntherapie-Dosen ausgesetzt sind, und bewerten, ob die Kombination keine unangemessenen unmittelbaren Risiken für die weiter aufgenommenen Patienten darstellt Gerichtsverhandlung.
Phase II:Zum Nachweis einer ausreichenden Aktivität in den experimentellen Kombinationsarmen, um eine weitere abschließende Phase-III-Studie zu rechtfertigen, basierend auf dem progressionsfreien Überleben (PFS) nach 18 Monaten, bewertet durch RECIST durch den lokalen Prüfer. Die Wirksamkeit wird innerhalb jedes experimentellen Arms bewertet, während der Standardarm als Referenzarm dient, um die Zuverlässigkeit der Ergebnisse zu überprüfen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Studientyp
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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-
-
Lausanne, Schweiz
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Haupteinschlusskriterien:
Registrierungsschritt
- Alter 18 Jahre oder älter;
- Neu diagnostizierter lokal fortgeschrittener Gebärmutterhalskrebs, definiert als FIGO 2009: Erkrankung im Stadium IB2, IIA&IIB, IIIA&IIIB oder IVA;
- Kein Hinweis auf Fernmetastasen (Stadium IVB);
- Die histologische Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms, Adenokarzinoms oder adenosquamösen Zellkarzinoms des Gebärmutterhalses wird akzeptiert. Nicht akzeptiert werden kleinzellige, klarzellige und andere seltene Varianten des klassischen Adenokarzinoms;
- Verfügbarkeit von HPV 16- und HPV 18-Tests;
- Kein HIV-seropositiv, Hepatitis B oder C (es sei denn, ein anhaltendes virologisches Ansprechen wird durch eine Anti-HCV-Therapie erreicht);
- Eine schriftliche Einverständniserklärung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften gegeben werden
Randomisierungsschritt
- Positiv für HPV 16 und/oder HPV 18, wie vom Zentrallabor beurteilt;
- WHO/ECOG-Leistungsstatus 0 - 2
- Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion
- EKG ohne klinisch signifikante Befunde, wie vom Prüfarzt beurteilt, durchgeführt innerhalb von 30 Tagen nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
- Fehlen aktueller bösartiger Erkrankungen an anderen Stellen, mit Ausnahme von adäquat behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung unterzogen haben, für die fünf Jahre lang keine Anzeichen für diese Krankheit vorliegen und für die ein geringes Rückfallrisiko gilt, sind für die Studie geeignet;
- Keine Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Autoimmunerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa;
- Keine vorherige therapeutische HPV-Impfung in der Vorgeschichte (Personen, die mit zugelassenen prophylaktischen HPV-Impfstoffen (z. Silgard®, Cervarix®, Gardasil®) sind nicht ausgeschlossen);
- Keine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Bestandteilen des Prüfpräparats oder Cisplatin-Kontraindikation (z. periphere Neuropathie ≤ Grad 2 oder Ototoxizität ≤ Grad 2 gemäß CTCAE v4);
- Keine vorherige Becken-RT;
- Keine vorherige Chemotherapie für diesen Tumor;
- Keine Patienten, die sich einer früheren Hysterektomie unterzogen haben oder eine Hysterektomie als Teil ihrer anfänglichen Gebärmutterhalskrebstherapie haben werden;
- Kein Erhalt einer Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Protokollbehandlung;
- Keine vorherige größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung, von der sich der Patient nicht erholt hat.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Arm A: Immuntherapie während und nach CRT + Impfimpfung
INO-3112-Dosierung während Radiochemotherapie plus Immuntherapie-Dosierung nach Radiochemotherapie in einem adjuvanten Setting und Impfstoff-Booster ein Jahr nach der letzten Impfstoff-Dosierung.
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INO-3112, d. h. die Kombination aus VGX-3100 und INO-9012, insbesondere:
Das gesamte Becken wird über 5 Wochen täglich mit 45 - 50,4 Gy in 25-28 Fraktionen in Fraktionen von 1,8 Gy bestrahlt. Patienten mit Becken-positiven und/oder paraaortalen positiven Lymphknoten sollten mit einer elektiven Dosis von 45 Gy in Bruchteilen von 1,6–1,8 im paraaortalen Bereich behandelt werden Gy in 25-28 Fraktionen. Becken- und paraaortale Knoten, von denen bekannt ist, dass sie eine grob/makroskopisch sichtbare Erkrankung und stark betroffene Parametrien oder Tumorbereiche enthalten, die möglicherweise außerhalb des Hochdosisbereichs der Brachytherapie liegen, sollten mit einer zusätzlichen kleinen Volumenverstärkung von EBRT auf eine Gesamtdosis von 60-65 behandelt werden Gy unter Verwendung einer Kombination aus entweder sequentieller und/oder gleichzeitiger Verstärkung. Bruchteile von 1,8–2 Gy können im sequentiellen Boost verwendet werden.
Cisplatin-Chemotherapie wird i.v. in einer Dosis von 40 mg/m2 (insgesamt 5 Zyklen in Woche 1-5) wöchentlich in Kombination mit RT, wobei die Gesamtdosis 70 mg pro Woche nicht überschreiten darf.
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Experimental: Arm B: Immuntherapie während CRT + Impfstoffauffrischung
INO-3112-Dosierung während der Radiochemotherapie und Impfstoffauffrischung ein Jahr nach der letzten Impfstoffdosierung.
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INO-3112, d. h. die Kombination aus VGX-3100 und INO-9012, insbesondere:
Das gesamte Becken wird über 5 Wochen täglich mit 45 - 50,4 Gy in 25-28 Fraktionen in Fraktionen von 1,8 Gy bestrahlt. Patienten mit Becken-positiven und/oder paraaortalen positiven Lymphknoten sollten mit einer elektiven Dosis von 45 Gy in Bruchteilen von 1,6–1,8 im paraaortalen Bereich behandelt werden Gy in 25-28 Fraktionen. Becken- und paraaortale Knoten, von denen bekannt ist, dass sie eine grob/makroskopisch sichtbare Erkrankung und stark betroffene Parametrien oder Tumorbereiche enthalten, die möglicherweise außerhalb des Hochdosisbereichs der Brachytherapie liegen, sollten mit einer zusätzlichen kleinen Volumenverstärkung von EBRT auf eine Gesamtdosis von 60-65 behandelt werden Gy unter Verwendung einer Kombination aus entweder sequentieller und/oder gleichzeitiger Verstärkung. Bruchteile von 1,8–2 Gy können im sequentiellen Boost verwendet werden.
Cisplatin-Chemotherapie wird i.v. in einer Dosis von 40 mg/m2 (insgesamt 5 Zyklen in Woche 1-5) wöchentlich in Kombination mit RT, wobei die Gesamtdosis 70 mg pro Woche nicht überschreiten darf.
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Aktiver Komparator: CRT ohne Immuntherapie
Standard-Radiochemotherapie ohne Immuntherapie
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Das gesamte Becken wird über 5 Wochen täglich mit 45 - 50,4 Gy in 25-28 Fraktionen in Fraktionen von 1,8 Gy bestrahlt. Patienten mit Becken-positiven und/oder paraaortalen positiven Lymphknoten sollten mit einer elektiven Dosis von 45 Gy in Bruchteilen von 1,6–1,8 im paraaortalen Bereich behandelt werden Gy in 25-28 Fraktionen. Becken- und paraaortale Knoten, von denen bekannt ist, dass sie eine grob/makroskopisch sichtbare Erkrankung und stark betroffene Parametrien oder Tumorbereiche enthalten, die möglicherweise außerhalb des Hochdosisbereichs der Brachytherapie liegen, sollten mit einer zusätzlichen kleinen Volumenverstärkung von EBRT auf eine Gesamtdosis von 60-65 behandelt werden Gy unter Verwendung einer Kombination aus entweder sequentieller und/oder gleichzeitiger Verstärkung. Bruchteile von 1,8–2 Gy können im sequentiellen Boost verwendet werden.
Cisplatin-Chemotherapie wird i.v. in einer Dosis von 40 mg/m2 (insgesamt 5 Zyklen in Woche 1-5) wöchentlich in Kombination mit RT, wobei die Gesamtdosis 70 mg pro Woche nicht überschreiten darf.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Auftreten von unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: 6 Monate
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Um eine ausreichende Sicherheit der Kombinationsbehandlung zu gewährleisten, wird ein Sicherheitseinlauf durchgeführt. Diese Sicherheits-Run-in-Phase umfasst die ersten 3 behandelten Patienten in jedem der experimentellen Arme (Arme A und B), die mindestens zwei Immuntherapie-Dosen ausgesetzt wurden. Die akute Sicherheit der Kombination von INO-3112 mit gleichzeitiger CRT wird ähnlich wie bei einem „3+3“-Sicherheitsdesign der Phase I bewertet. Die Sicherheitsbewertung wird vom Data Safety Monitoring Board durchgeführt, das eine IDMC-Bewertung der gesamten Studie anfordert, wenn unangemessene Sicherheitssignale beobachtet werden. Akute Toxizität ist definiert als verwandte UE von Grad 3 oder höher, die zwischen der ersten Dosis der Impfstoffverabreichung und bis zu 14 Tage nach der zweiten Dosis der Immuntherapie auftreten. Nebenwirkungen werden gemäß NCI CTCAE v4.0 eingestuft. Die Verwendung von Betäubungsmitteln wird von Fall zu Fall von einem medizinischen Prüfteam überprüft, um ihre Relevanz für die Sicherheitsbewertung zu beurteilen |
6 Monate
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Progressionsfreies Überleben (PFS) nach 18 Monaten, bewertet durch RECIST
Zeitfenster: 18 Monate
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Progressionsfreies Überleben nach 18 Monaten, beurteilt durch einen lokalen Prüfarzt
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18 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Studienstuhl: Fernanda Herrera, Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne
- Studienstuhl: George Coukos, Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- EORTC-1411
- 2015-004602-42 (EudraCT-Nummer)
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