Chemotherapie und lokoregionale Therapiestudie (Operation oder Bestrahlung) für Patienten mit Kopf-Hals-Krebs (OPTIMA-II)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein pathologisch bestätigtes HPV-positives Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom des Oropharynx haben. Bestätigte HPV-positive Erkrankungen anderer Nebenstellen sind selten, aber ebenfalls geeignet.
• HPV-Tests müssen die folgenden Kriterien erfüllen:
• p16-IHC-Positivität reicht aus, um sich anzumelden und eine Behandlung einzuleiten (p16-IHC-Interpretation gemäß den Richtlinien von Jordan und Lingen et al89).
• Die p16-IHC-Positivität ist mit einer HPV-PCR während der Induktionsphase zu validieren. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da der HPV-Genotyp die Zuordnung der Behandlungsarme beeinflusst, wobei Nicht-HPV16-HPV-Stämme als hohes Risiko gelten.
• Verfügbarkeit von ≥10 ungefärbten 5-Mikron-Objektträgern (werden dem HTRC an der University of Chicago zur Verfügung gestellt). Patienten, die diese Anforderung nicht erfüllen können, müssen sich vor der Aufnahme in die Studie einer neuen Biopsie unterziehen.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Patienten mit AJCC (7. Ausgabe, 2010) N2-N3-Knotenerkrankung oder T3-T4-Primärtumor.
• Messbare Erkrankung (entweder primäre Lokalisation und/oder Lymphknotenerkrankung) nach RECIST 1.1-Kriterien.
• Keine vorherige Bestrahlung oder Chemotherapie bei Kopf-Hals-Krebs.
• Keine vollständige chirurgische Resektion eines Kopf-Hals-Tumors innerhalb von 8 Wochen nach der Einschreibung (obwohl eine Lymphknotenbiopsie einschließlich Exzision eines einzelnen Knotens mit einer verbleibenden Lymphknotenerkrankung oder eine chirurgische Biopsie/Exzision des Tumors mit einer verbleibenden Erkrankung akzeptabel ist).
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Karnofsky größer oder gleich 80 %).
• Normale Organfunktion
• Leukozyten ≥3000/mm3,
• Blutplättchen ≥100.000/mm3,
• absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500,
• Hämoglobin >9,0 g/dl,
• AST und ALT < 2,5 x ULN
• alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN
• Albumin >2,9 g/dl, 29 Versionsdatum: 28.12.2016
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl,
• Kreatinin-Clearance > 45 ml/min (oder SCr < 1,5 mg/dl), normal innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung.
• Die Standardformel von Cockcroft und Gault oder die gemessene glomeruläre Filtrationsrate müssen verwendet werden, um CrCl für die Registrierung oder Dosierung zu berechnen
• Patienten müssen vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung unterschreiben. Patienten sollten in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.

• Alter, Geschlecht und Fortpflanzungsstatus:

  1. Männer und Frauen ab 18 Jahren.
  2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP = prämenopausale Frau, die schwanger werden kann) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von HCG) haben.
  3. Frauen dürfen nicht stillen.
  4. WOCBP muss zustimmen, Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten der Studienmedikamente plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 23 Wochen zu befolgen Abschluss der Nachbehandlung.
  5. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zu befolgen. für insgesamt 31 Wochen nach Abschluss der Behandlung.
  6. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.
• Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten. Hochwirksame Verhütungsmethoden haben bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von <1%.
• Die Probanden müssen mindestens der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode wie unten aufgeführt zustimmen:

HOCHWIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN

• Hormonelle Verhütungsmethoden, einschließlich kombinierter oraler Kontrazeptiva, Vaginalring, Injektionen, Implantate und Intrauterinpessaren (IUPs) wie Mirena® von WOCBP-Probanden oder WOCBP-Partnern des männlichen Probanden
• Spiralen, wie ParaGard®
• Ligatur der Eileiter
• Vasektomie 30 Versionsdatum: 28.12.2016

• Vollständige Abstinenz*

  • *Vollständige Abstinenz ist definiert als vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr und ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für alle Studienmedikamente. Weibliche Probanden müssen sich weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen. Akzeptable alternative Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung müssen für den Fall besprochen werden, dass die Patientin auf eine vollständige Abstinenz verzichtet.

Die Probanden werden ermutigt, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist, wie unten aufgeführt:

WENIGER EFFEKTIVE VERHÜTUNGSMETHODEN

• Diaphragma mit Spermizid
• Portiokappe mit Spermizid
• Vaginaler Schwamm
• Kondome für Männer und Spermizid
• Kondom für Männer ohne Spermizid
• Progestin-Pillen nur durch WOCBP-Probanden oder WOCBP-Partner des männlichen Probanden

• Frauenkondom*

  • *Kondome für Männer und Frauen dürfen nicht zusammen verwendet werden

Ausschlusskriterien:

• Eindeutiger Nachweis von Fernmetastasen (M1-Erkrankung).
• Nicht identifizierbare primäre Website.
• Interkurrente medizinische Erkrankungen, die die Therapieverträglichkeit des Patienten beeinträchtigen oder das Überleben einschränken würden. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, Immunschwäche, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Lungenfunktionsstörung, Kardiomyopathie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden.
• Schwangere und stillende Frauen sind aufgrund möglicher teratogener Wirkungen und möglicher unbekannter Wirkungen auf gestillte Neugeborene ausgeschlossen (siehe vorstehenden Abschnitt unter Einschlusskriterien bezüglich WOCBP). 31 Versionsdatum: 28.12.2016
• Vorherige chirurgische Therapie mit Ausnahme von Inzisions-/Exzisionsbiopsien oder organerhaltenden Verfahren wie Debulking von Tumoren, die die Atemwege beeinträchtigen. Ein messbarer Resttumor ist für die Aufnahme in die Studie wie oben beschrieben erforderlich
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Periphere Neuropathie >Grad 1
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie über die physiologische Dosis oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis-Infektion)
• Hat Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder ein anderes in diesem Protokoll verwendetes Medikament.
• Hat innerhalb der letzten 8 Wochen eine vorherige systemische Krebsbehandlung erhalten
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome oder alle Tumore, die die Lebenserwartung in den folgenden 3 Jahren ohne aktive Behandlung voraussichtlich nicht beeinflussen (z. niedriggradiger Prostatakrebs ohne Therapie).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die im vergangenen Jahr eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von Steroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Substitutionstherapie z.B. Levothyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroiddosen bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw. gelten nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Allerdings, wenn ausgerottet Patient berechtigt ist.
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. o Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und dürfen nicht innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden.