Carboplatin, Nab-Paclitaxel, Durvalumab vor der Operation und adjuvante Therapie bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen

Einschlusskriterien:

• Zuvor unbehandeltes, histologisch gesichertes, chirurgisch resezierbares primäres Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, Stadium III oder IV (HPV-positive oder -negative, nicht metastasierte Erkrankung). SCCHN mit unbekanntem Primärtumor ist ausgeschlossen. SCCHN der Mundhöhle ist erlaubt*. Ein eindeutig squamöser Epstein-Barr-Virus (EBV)-negativer Nasopharynxkrebs wird ebenso ausgeschlossen wie eindeutig squamöser Krebs der Schädelbasis, der eindeutig chirurgisch resezierbar und eindeutig squamös ist. Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich sind nicht förderfähig, ebenso wenig wie EBV-positiver Nasopharynxkrebs. (*Hinweis: Die Induktionschemotherapie gilt nicht als Standardtherapie für SCCHN der Mundhöhle, und die Teilnahme an dieser Studie führt zu einer zeitlichen Verzögerung bis zur definitiven, potenziell kurativen Therapie, d. h. einer Operation).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
• Alter größer oder gleich 18 zum Zeitpunkt des Studieneintritts

• Angemessene Knochenmarkfunktion, wie gezeigt durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3
  • Hgb > 10 g/dL (Verwendung einer Transfusion, um diesen Schwellenwert vor Beginn der Studie zu erreichen, ist akzeptabel)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3

• Angemessene Leber- und Nierenfunktion, nachgewiesen durch:

  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN

  • Kreatinin-Clearance (CrCL) > 40 ml/min, gemessen nach Cockcroft-Gault

    • Männer: Kreatinin CL (ml/min) = (Gewicht (kg) x (140 – Alter))/(72 x Serumkreatinin (mg/dL))
    • Frauen: Kreatinin CL (ml/min) = (Gewicht (kg) x (140 – Alter))/(72 x Serumkreatinin (mg/dl)) x 0,85
• Negativer Serum-β-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden nach Tag 1 der Induktionschemotherapie bei Frauen im gebärfähigen Alter.
• Alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Angemessene Verhütung ist definiert als jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) gemäß dem Versorgungsstandard. Frauen im nicht gebärfähigen Alter sind Frauen, die länger als 1 Jahr postmenopausal sind oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie hatten. Siehe Abschnitt 4.13 für eine Liste akzeptabler Verhütungsmethoden.
• Unterzeichnung einer vom Institutional Review Board (IRB) genehmigten Einverständniserklärung und HIPAA-Autorisierung.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Die Probanden müssen zustimmen, dass nach der endgültigen Diagnose verbleibendes Gewebe aus der Vorbehandlung (dh Archiv- und/oder frisches Gewebe) für Forschungszwecke verwendet werden darf. Darüber hinaus müssen die Probanden der Verwendung ihres postoperativen Restgewebes für Forschungszwecke zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Mitwirkung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für Mitarbeiter am Studienzentrum) oder vorherige Immatrikulation in die vorliegende Studie.
• Jede metastatische Erkrankung.
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose.
• Anamnese und/oder bestätigte Pneumonitis.

• Niedrigrisiko-HPV+-Erkrankung des Oropharynx, definiert als Erfüllung aller der folgenden Kriterien:

  • Patienten mit bekanntem HPV+ durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und/oder p16
  • Rauchergeschichte ≤ 10 Packungsjahre
  • Stufe T1-2N0-2b, T3N0
• Für keines der im Induktionsregime enthaltenen Chemotherapeutika als geeignet erachtet.
• Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen oder stabiler chronischer Lebererkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Studienbehandlung, von der sich der Patient nicht vollständig erholt hat.
• Erhalt eines Prüfpräparats derzeit oder innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten ab Tag 1 der Behandlung in dieser Studie, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Aktive, schwere Infektion, medizinischer oder psychiatrischer Zustand, der ein unangemessenes Risiko für den Patienten darstellen oder wahrscheinlich das Erreichen des primären Studienziels beeinträchtigen würde, einschließlich instabiler Angina pectoris, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Infektion oder Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Studieneinstieg.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis, Morbus Crohn], Divertikulitis mit Ausnahme einer früheren Episode, die abgeklungen ist, oder Divertikulose, Zöliakie, Reizdarmerkrankung oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen mit Durchfall; systemischer Lupus erythematodes; Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis]; Myasthenia gravis; rheumatoider Arthritis; Hypophysitis, Uveitis usw.) innerhalb der letzten 2 Jahre vor Beginn der Behandlung. [Hinweis: Personen mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen]
• Bekanntes mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur. (Beachten Sie, dass das EKG für den Studieneintritt nicht erforderlich ist und nicht Teil des Studienverfahrens ist).

• Andere frühere oder begleitende maligne Erkrankungen mit Ausnahme von:

  • Nicht-melanozytärer Hautkrebs
  • Malignität in situ
  • Niedrigrisiko-Prostatakarzinom nach kurativer Therapie
  • Andere Krebsarten, bei denen der Patient seit ≥ 5 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments krankheitsfrei war und ein geringes potenzielles Rückfallrisiko aufweist.
• Alle gleichzeitigen Chemotherapien, Prüfpräparate, biologischen oder hormonellen Therapien zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: intranasale, inhalative, topische oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion); Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen; systemisches Kortikosteroid in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent. [Anmerkung: Wenn systemische Kortikosteroide Teil des Behandlungsschemas für die zu untersuchende Indikation sind, ist das systemische Kortikosteroid zulässig].
• Bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Nachweis eines aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV).
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen Hilfsstoff.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis [Hinweis: Wenn ein Impfstoff Teil des Behandlungsschemas für die untersuchte Indikation ist, ist der Impfstoff zulässig].
• Schwangere, stillende oder gebärfähige Patientinnen, die ab Beginn der Dosis der Studienmedikation (Zyklus 1, Tag 1) keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, einschließlich Einnahmeunterbrechungen bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis von Durvalumab. Unterlassen Sie eine Eizellenspende während der Einnahme von Durvalumab und für mindestens 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis.
• Männliche Probanden, die ab der Anfangsdosis der Studienmedikation (Zyklus 1, Tag 1) keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, einschließlich Einnahmeunterbrechungen bis 6 Monate nach Erhalt der Studienbehandlung. Männliche Probanden sollten zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von nab-Paclitaxel und mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab auf eine Samenspende zu verzichten. Sollte eine Partnerin eines männlichen Patienten während der Teilnahme an der Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte er seinen behandelnden Arzt informieren und die Partnerin sollte unverzüglich ihren Arzt anrufen.
• Jede frühere Behandlung mit einem Inhibitor des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) oder des Inhibitors des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1), einschließlich Durvalumab.
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Geschichte der Organtransplantation.
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde (z. B. unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrolliert Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive blutende Diathesen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben).
• Patienten mit bekannten Kontraindikationen für eine Strahlentherapie, einschließlich erblicher Syndrome im Zusammenhang mit Überempfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung (z. B. Ataxia Teleangiektasie, Nijmegen Breakage Syndrome).