- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT04077866
B7-H3 CAR-T für rezidivierendes oder refraktäres Glioblastom
B7-H3-Targeted Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Zellen bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Glioblastom
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Hintergrund
- B7-H3 wird bei 70 % der Patienten mit Glioblastom exprimiert
- B7-H3 wird in normalen Geweben nicht exprimiert, insbesondere nicht im Zentralnervensystem. Daher ist es ein attraktives GBM-Ziel für die CAR-T-Therapie
- Die Forscher konstruierten einen retroviralen Vektor, der für einen chimären Antigenrezeptor (CAR) kodiert, der auf B7-H3 abzielt und den CAR-Transfer in Patienten-T-Zellen mit hoher Effizienz vermitteln kann.
Ziele
- Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der intratumoralen/intrarebroventrikulären Injektion von B7-H3 CAR-T bei Anwendung zwischen Temozolomid-Zyklen
- Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) von R/R-GBM-Patienten, die zwischen den Temozolomid-Zyklen mit B7-H3 CAR-T behandelt wurden, im Vergleich zu Temozolomid allein
- Zugriff auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von B7-H3 CAR-T zwischen den Temozolomid-Zyklen
Design
- Versuchsgruppe: Patientenautologe T-Zellen werden aktiviert und mit Retrovirus, das B7-H3 CAR enthält, transduziert. CAR-T-Zellen werden ex vivo vermehrt und den Patienten über eine intratumorale oder intrazerebroventrikuläre Injektion durch einen Ommaya-Katheter infundiert. Geplant sind 3 Injektionen von CAR-T in zwei verschiedenen Dosierungen im Abstand von 1-2 Wochen. Die CAR-T-Injektionen erfolgen zwischen den Temozolomid (TMZ)-Zyklen. Die Behandlung mit Temozolomid während der Zyklen der CAR-T-Injektionen wird beendet und im nächsten Zyklus wieder aufgenommen. Patienten können nach Ermessen des leitenden Prüfarztes und des Onkologen zusätzliche CAR-T-Zyklen erhalten.
- Kontrollgruppe: Die Patienten erhalten regelmäßige Temozolomid-Behandlungszyklen mit 5 Behandlungstagen und 23 Tagen Pause.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Jianmin Zhang, MD
- Telefonnummer: +86-13805722695
- E-Mail: 2307010@zju.edu.cn
Studienorte
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, China, 310009
- Rekrutierung
- The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine
-
Kontakt:
- Jianmin Zhang, MD
- Telefonnummer: 86-13805722695
- E-Mail: 2307010@zju.edu.cn
-
Huzhou, Zhejiang, China, 313003
- Noch keine Rekrutierung
- Huzhou Central Hospital
-
Kontakt:
- Zhongzhou Su, MD
-
Ningbo, Zhejiang, China, 315040
- Noch keine Rekrutierung
- Ningbo Yinzhou People's Hospital
-
Kontakt:
- Feng Gao, MD
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters.
- Histologisch gesicherte Diagnose eines Glioblastoms (GBM) Grad IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
- Die klinische Pathologie bestätigt die B7-H3-positive Tumorexpression durch Immunhistochemie (IHC) bei der anfänglichen Tumorpräsentation oder rezidivierenden Erkrankung (H-Score >= 50).
- Rezidivierende/refraktäre Erkrankung, bestätigt durch Röntgennachweis nach Standardtherapie.
- Geeignet für die chirurgische Platzierung des Ommaya-Katheters.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 oder 1 (muss vor intratumoraler oder intrazerebroventrikulärer Injektion bestätigt werden)
- >= 8 Wochen nach Abschluss der Erstlinien-Strahlentherapie
- >= 6 Wochen nach Abschluss der Nitroharnstoff-Chemotherapie
- >= 14 Tage nach Abschluss von Temozolomid oder einer anderen Chemotherapie
- 2 Wochen Auswaschzeit nach Abschluss der zielgerichteten Therapie mit damit verbundenen unerwünschten Ereignissen (AE) zu Studienbeginn (4 Wochen für Bevacizumab). Patienten mit anderen chronischen UE liegen im Ermessen des Prüfarztes
- Blutkörperchenzahl: Leukozytenzahl (WBC) >= 2000/μl; Neutrophilenzahl >= 1500/μl; Blutplättchen >= 100 x 103/μl; Hämoglobin >= 9,0 g/dl
- Serumkreatinin <= 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate (Cockcroft und Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
- Alanintransaminase (ALT) <= 5×ULN und Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dL
- Lungenfunktion: Sauerstoffsättigung (O2) >= 92 % bei Raumluft und Dyspnoe < CTCAE-Grad 1
- Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm
- Normale Gerinnungsfunktion: Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR)
- Guter Blutgefäßzustand für Leukapherese
- Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum
- Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, innerhalb eines Jahres nach der Infusion von B7-H3 CAR-T eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden oder auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten
Ausschlusskriterien:
- Andere aktive bösartige Erkrankungen in den letzten 2 Jahren außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, vollständig chirurgisch entfernter niedriggradiger Tumor, posttherapeutischer Prostatakrebs im begrenzten Stadium, durch Biopsie bestätigtes In-situ-Zervixkarzinom, PAP-Test bestätigte intraepitheliale Plattenepithelläsionen
- Der Teilnehmer unterzieht sich anderen Anti-Tumor-Therapien oder plant die Durchführung anderer Anti-Tumor-Therapien
- Der Teilnehmer ist systematisch steroidabhängig oder erwartet, mit systematischem Steroid behandelt zu werden
- Aktives Immunschwächevirus (HIV) oder Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion
- Aktive Infektion durch Pilze, Bakterien und/oder Viren
- Bekannte Vorgeschichte der folgenden Herzerkrankungen in den letzten 6 Monaten: Von der New York Heart Association (NYHA) definierte Herzinsuffizienz Grad III oder IV, Herzangioplastie, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris und andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
- Bekannte Vorgeschichte und/oder klinisch erkennbare Erkrankungen des zentralen Nervensystems: Krampfanfälle, epileptische Anfälle, Aphasie, Lähmung, Schlaganfall, schwere Hirnschädigung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankungen, organisches Hirnsyndrom und psychiatrische Erkrankungen
- Autoimmunerkrankungen
- Schwangere oder stillende Frauen
- Therapeutische Kortikosteroiddosen innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder 72 Stunden vor der B7-H3-CAR-T-Infusion
- Zytotoxische Chemotherapie ohne Lymphozytotoxizität innerhalb von 1 Woche vor der Leukapherese, außer wenn die Behandlung für mehr als 3 Halbwertszeiten des Arzneimittels unterbrochen wurde
- Lymphozytotoxische Chemotherapie (Cyclophosphamid, Ifosfamid und Bendamustin) innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese
- Andere klinische Studienmedikamente innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese, außer dass das Medikament keine Wirkung hat oder die Krankheit fortgeschritten ist und die Behandlung für mehr als 3 Halbwertszeiten des Medikaments unterbrochen wurde
- Strahlentherapie innerhalb von 6 Wochen vor der Leukapherese
- Vorherige Versuche mit CAR-T oder einer anderen Zelltherapie
- Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken mit klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
- Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Aktiver Komparator: Temozolomid allein
Temozolomid wird den Patienten alle 5 Tage im Abstand von 23 Tagen oral verabreicht.
Die Anfangsdosis beträgt 150 mg/m2 am ersten Tag und 200 mg/m2 für den Rest, wenn keine Toxizität beobachtet wird.
Wenn 200 mg/m2 toxisch sind, kehrt das Medikament auf 150 mg/m2 zurück oder wird gestoppt.
|
Temozolomid ist ein von der FDA zugelassenes Medikament, das Patienten verabreicht wird
Andere Namen:
|
Experimental: Temozolomid + B7-H3 CAR-T
Temozolomid wird den Patienten alle 5 Tage im Abstand von 23 Tagen oral verabreicht. Die Anfangsdosis beträgt 150 mg/m2 am ersten Tag und 200 mg/m2 für den Rest, wenn keine Toxizität beobachtet wird. Wenn 200 mg/m2 toxisch sind, kehrt das Medikament auf 150 mg/m2 zurück oder wird gestoppt. Das B7-H3 CAR-T wird über eine intratumorale oder intrazerebroventrikuläre Injektion durch einen Ommaya-Katheter zwischen den Temozolomid-Zyklen verabreicht. Die Temozolomid-Behandlung in den Zyklen der B7-H3-CAR-T-Behandlung wird beendet. |
Temozolomid ist ein von der FDA zugelassenes Medikament, das Patienten verabreicht wird
Andere Namen:
Auf B7-H3 gerichtete CAR-T-Zellen, die aus patienteneigenen peripheren mononukleären Blutzellen stammen, werden den Patienten durch intrazerebrale Injektion durch einen Ommaya-Katheter verabreicht
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre
|
Kaplan-Meier-Methoden werden verwendet, um das mediane OS zu schätzen
|
2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Häufigkeit und Art der unerwünschten Ereignisse
Zeitfenster: 12 Wochen
|
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen und Arten von unerwünschten Ereignissen, wie von CTCAE v4.0 bewertet
|
12 Wochen
|
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre
|
Kaplan-Meier-Methoden werden verwendet, um das mediane PFS zu schätzen.
Die Progression wird durch die Kriterien des Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) definiert
|
2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre
|
Ansprechen auf die Krankheit (ORR, CR, PR, DOR)
Zeitfenster: 2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre
|
Die objektive Ansprechrate (ORR) wird durch Vergleich mit der Ausgangs-Magnetresonanztomographie von RANO bewertet.
Complete Response (CR) ist das Verschwinden aller messbaren und nicht messbaren Erkrankungen für mindestens 4 Wochen.
Partial Response (PR) ist >/= 50 % Abnahme der Läsionen für mindestens 4 Wochen.
Die Dauer des Ansprechens (DOR) ist die Zeit zwischen dem anfänglichen Ansprechen auf die Behandlung und dem anschließenden Fortschreiten der Erkrankung.
|
2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre
|
Maximal verträgliche Dosis (MTD)
Zeitfenster: 12 Wochen
|
Die höchste Dosis von B7-H3 CAR-T, die keine gezielte dosislimitierende Toxizität verursacht
|
12 Wochen
|
Spitzenkonzentration (Cmax) von B7-H3 CAR-T
Zeitfenster: 12 Wochen
|
Spitzenkonzentration (Cmax) von B7-H3 CAR-T im peripheren Blut (PB) und in der Rückenmarksflüssigkeit (CSF)
|
12 Wochen
|
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von B7-H3 CAR-T
Zeitfenster: 12 Wochen
|
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von B7-H3 CAR-T im peripheren Blut (PB) und in der Rückenmarksflüssigkeit (CSF)
|
12 Wochen
|
Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Zytokinspiegel in PB und CSF
Zeitfenster: 12 Wochen
|
Die Konzentration von Zytokinen (IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ) in PB und CSF
|
12 Wochen
|
T-Zell-Spiegel und Phänotyp
Zeitfenster: 12 Wochen
|
Der chimäre Antigenrezeptor (CAR) T- und endogene T-Zell-Spiegel und der Gedächtnis-/Effektor-Phänotyp wurden im peripheren Blut (PB) und in der zerebralen Rückenmarksflüssigkeit (CSF) nachgewiesen (absolute Zahl pro ul).
Zur Beschreibung von Persistenz und Ausbreitung werden statistische und graphische Methoden eingesetzt
|
12 Wochen
|
Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Voraussichtlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
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Andere Studien-ID-Nummern
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Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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