Eine Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von CC-90009-Kombinationen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Der erwachsene Proband muss eine ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen/Verfahren durchgeführt werden.

2. Arm A (CC-90009 + Venetoclax/Azacitidin):

   1. Teil A: Neu diagnostizierte AML mit genetischen Anomalien mit niedrigem/negativem Risiko und einem Alter von ≥ 75 Jahren oder einer intensiven Chemotherapie, die nicht in Frage kommt ODER
   2. Teil A: Refraktäre AML und ist ≥ 18 Jahre alt
   3. Teil B: Neu diagnostizierte AML und ≥ 75 Jahre alt oder intensive Chemotherapie ungeeignet

3. Arm B (CC-90009 + Gilteritinib):

   1. Das Subjekt ist ≥ 18 Jahre alt.
   2. Fms-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutation positiv.
   3. Gilteritinib-Behandlung naiv
4. Das Subjekt hat den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.

5. Der Proband muss die folgenden Screening-Laborwerte haben:

   • Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 25 x 10^9/l vor Studienbehandlungen. Eine Behandlung mit Hydroxyurea zur Erreichung dieses Niveaus ist erlaubt.

   • Ausgewählte Elektrolyte innerhalb der normalen Grenzen oder mit Ergänzungen korrigierbar.

     • Der Teilnehmer muss über eine angemessene Leberfunktion verfügen, wie gezeigt durch: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
     • Der Teilnehmer hat eine angemessene Nierenfunktion, wie durch eine geschätzte Serum-Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung nachgewiesen wird.
6. Stimmen Sie zu, den CC-90009 Pregnancy Prevention Plan (PPP) und die Anforderungen an Kombinationsmittel zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Subjekt mit akuter Promyelozytenleukämie (APL)
2. Das Subjekt hat vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Krebstherapie (einschließlich Prüftherapie) oder Strahlentherapie < 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, erhalten
3. Patienten mit vorheriger autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT), die sich nach Einschätzung des Prüfarztes nicht vollständig von den Auswirkungen der letzten Transplantation erholt haben (z. B. transplantationsbedingte Nebenwirkungen)
4. Vorherige allogene HSZT mit Standardkonditionierung oder Konditionierung mit reduzierter Intensität ≤ 6 Monate vor der Verabreichung
5. Subjekt mit systemischer immunsuppressiver Therapie nach HSCT zum Zeitpunkt des Screenings oder mit klinisch signifikanter Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD). Die Anwendung von topischen Steroiden bei bestehender Haut- oder Augen-GVHD ist erlaubt
6. Das Subjekt hat anhaltende, klinisch signifikante nicht-hämatologische Toxizitäten von früheren Therapien, die sich nicht auf <Grad 2 erholt haben
7. Das Subjekt hat Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS) oder hat den Verdacht darauf. Eine Untersuchung des Liquor cerebrospinalis ist nur erforderlich, wenn beim Screening der Verdacht auf eine Beteiligung des ZNS durch Leukämie besteht.
8. Störungen oder Zustände, die die normale Kalziumhomöostase stören oder eine Kalziumergänzung verhindern.

9. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).
   2. Kompletter linker Schenkel oder bifaszikulärer Block.
   3. Angeborenes Long-QT-Syndrom.
   4. Anhaltende oder klinisch bedeutsame ventrikuläre Arrhythmien.
   5. QTcF ≥ 470 ms (Arm A) oder > 450 ms (Arm B) im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
   6. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung oder instabile Arrhythmie.
   7. Kardiovaskulärer Behinderungsstatus der New York Heart Association Klasse ≥2. Klasse 2 ist definiert als Herzerkrankung, bei der sich die Patienten in Ruhe wohlfühlen, aber normale körperliche Aktivität zu Müdigkeit, Herzklopfen, Atemnot oder Angina pectoris führt.
10. Das Subjekt ist eine schwangere oder stillende Frau

11. Zusätzliche Ausschlusskriterien je nach Kombinationsmittel:

    a. Für Kombinationsarm A (Venetoclax/Azacitidin):

    • Erhalten starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren oder P-gp-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der ersten Venetoclax-Dosis.
    • Das Subjekt hat innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis bis zur letzten Venetoclax-Dosis Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht konsumiert.

12. Vorherige SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 10 Tagen bei leichten oder asymptomatischen Infektionen oder 20 Tagen bei schwerer/kritischer Erkrankung vor C1D1.

    a. Die akuten Symptome müssen abgeklungen sein und basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes in Absprache mit dem medizinischen Monitor gibt es keine Folgeerscheinungen, die den Teilnehmer einem höheren Risiko aussetzen würden, eine Studienbehandlung zu erhalten.

13. Vorheriger SARS-CoV-2-Impfstoff innerhalb von 14 Tagen nach C1D1.