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HA-1H-TCR-T-Zelle für rezidivierte/persistierende hämatologische Malignome nach allogener Stammzelltransplantation

30. September 2021 aktualisiert von: Medigene AG

Eine offene Phase-I-Studie zur Dosissteigerung zur Bewertung der Sicherheit, Durchführbarkeit und vorläufigen Wirksamkeit von HA-1H-TCR-modifizierten T-Zellen, MDG1021, bei Patienten mit rezidivierten oder persistierenden hämatologischen Malignomen nach allogener HSCT mit oder ohne nicht manipuliertem DLI

Hierbei handelt es sich um eine nicht randomisierte, offene Phase-I-Studie zu einem Prüfpräparat (IMP), das aus einer HLA-A*02:01-beschränkten HA-1H-T-Zellrezeptor-transduzierten T-Zell-Immuntherapie (MDG1021) für rezidivierte oder persistierende hämatologische Erkrankungen besteht Malignome nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Ziel der Studie ist es, die empfohlene Phase-II-Dosis von MDG1021 zu bestimmen.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Phase I soll die Sicherheit und Durchführbarkeit einer HLA-A*02:01-beschränkten, HA-1H-T-Zellrezeptor (TCR)-transduzierten patienteneigenen T-Zell-Immuntherapie (MDG1021) mit sekundären Endpunkten, einschließlich vorläufiger Wirksamkeit, bewerten Patienten mit rezidivierten oder persistierenden hämatologischen Malignomen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Im Dosissteigerungsteil der Studie werden mindestens 9 Patienten mit MDG1021 in 3 verschiedenen Dosen behandelt, um die Sicherheit und die maximal verträgliche Dosis anhand eines standardmäßigen 3+3-Kohortendesigns zu bewerten. Anschließend wird die ausgewählte optimale MDG1021-Dosis im Rahmen des Dosiserweiterungsteils der Studie bei 20 weiteren Patienten auf Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit untersucht. Die Machbarkeit der Herstellung wird ermittelt. MDG1021 wird durch eine einzelne intravenöse Infusion verabreicht.

HA-1H wird ausschließlich auf Zellen des hämatopoetischen Systems exprimiert. Wenn die Blutzellen des Patienten und damit Lymphom- oder Leukämiezellen die immunogene Version des HA-1H-Antigens auf ihrer Oberfläche tragen und die Spenderstammzellen dies nicht tun, könnte die MDG1021-Immuntherapie die Krebszellen des Patienten ausrotten und es den Spenderstammzellen ermöglichen das blutbildende System des Patienten wieder aufzufüllen.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Niederlande
    • Zuid Holland
      • Leiden, Zuid Holland, Niederlande, 2333 ZA Leiden
        • Leiden University Medical Centre

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Eine rezidivierende oder persistierende Erkrankung wird gemäß krankheitsspezifischen Richtlinien definiert (AML, CML, MM, ALL, MDS, MPN, MF und malignes B- oder T-Zell-Lymphom) und umfasst MRD-Positivität.
  2. Patienten, die laut Genotypisierungsergebnissen HLA-A*02:01 positiv sind
  3. Patienten, die positiv auf HA-1H sind
  4. Patienten, die die allo-HSCT mindestens 100 Tage vor der Leukapherese erhalten haben

  5. Patienten (d. h. Empfänger), der mit einem Geschwister oder einem nicht verwandten HSCT-Spender transplantiert wurde

    1. Spender ist HLA-A*02:01-positiv und HA-1H-negativ, oder
    2. ein Spender mit einer einzigen Fehlpaarung bei HLA-A*02:01, also HA-1H-positiv oder -negativ
  6. Patienten, von denen mindestens 10x10^6 Spender-CD8+-T-Zellen durch Leukapherese gewonnen werden können
  7. Alter ≥ 18 Jahre, beiderlei Geschlechts
  8. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
  9. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
  10. Der Patient muss verstehen können und bereit sein, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben

Ausschlusskriterien:

  1. Hinweise auf eine akute oder chronische Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) ≥ Grad II
  2. Serologischer Nachweis einer akuten oder chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion (d. h. positiv für HBsAg oder IgM-Anti-HBc). Positive HIV- und HCV-Serologie oder aktive bakterielle Infektion

  3. Medizinische oder psychologische Umstände, die den Patienten nach Ermessen des Prüfarztes für eine Zelltherapie ungeeignet machen würden. Besondere zu berücksichtigende Risiken:

    1. Kreatinin > 2,5-fache Obergrenze des normalen (ULN) Serumspiegels
    2. Gesamtbilirubin, ALAT, ASAT > 3,0 x ULN-Serumspiegel
    3. Die kardiale linksventrikuläre Ejektionsfraktion beträgt in Ruhe < 35 %
    4. Schwere restriktive oder obstruktive Lungenerkrankung
  4. Klinisch signifikante und anhaltende Immunsuppression, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin oder Kortikosteroide (bei einer äquivalenten Dosis von ≥ 10 mg Prednison pro Tag)). Inhalative Steroide und physiologischer Ersatz bei Nebenniereninsuffizienz sind zulässig
  5. Patienten mit einer Vorgeschichte von primärer Immunschwäche
  6. Patienten mit einer derzeit aktiven zweiten bösartigen Erkrankung, bei der es sich nicht um nicht-melanozytären Hautkrebs handelt, oder Personen mit einer früheren bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte, die vor weniger als einem Jahr zuvor mit einer Therapie mit kurativer Absicht behandelt wurden
  7. Patienten sowohl mit Harnabflussbehinderungen als auch unter Dialyse oder Patienten, bei denen Cyclophosphamid aus anderen Gründen kontraindiziert ist
  8. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber IMP, Cyclophosphamid, Fludarabin und/oder Tocilizumab oder einem der sonstigen Bestandteile
  9. Teilnahme an einer klinischen Studie < 60 Tage vor der ersten IMP-Verabreichung bei Antikörpern und < 14 Tage bei allen anderen IMPs
  10. Gefährdete Patienten und/oder Patienten, die nicht bereit oder in der Lage sind, die in diesem klinischen Studienprotokoll geforderten Verfahren einzuhalten
  11. Schwangere oder stillende Frauen
  12. Frauen im gebärfähigen Alter, die während der gesamten Studie keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden (d. h. mit einer geringen Versagensrate < 1 % pro Jahr) und/oder nicht bereit sind, sich auf eine Schwangerschaft testen zu lassen. Zu Studienbeginn ist ein negativer Serum-β-hCG-Test erforderlich

  13. Fruchtbare Männer, die während der klinischen Studie nicht damit einverstanden sind, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden

    Ausschlusskriterien zum Zeitpunkt der IMP-Verabreichung:

  14. Unkontrollierte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS).
  15. Unkontrollierte, lebensbedrohliche Infektionen oder unkontrollierte disseminierte intravaskuläre Gerinnung; Wenn diese Probleme jedoch verschwinden, kann die Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt begonnen werden
  16. Hinweise auf eine akute oder chronische Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) ≥ Grad II
  17. Es können keine HA-1H-TCR-transduzierten T-Zellen für die Transfusion erzeugt werden (außerhalb der Spezifikation). Wenn jedoch eine geringere Anzahl an Zellen als geplant verfügbar ist, hat der Patient die Möglichkeit, das OOS HA-1H TCR-transduzierte T-Zellprodukt zu erhalten (die Zelldosis muss mindestens der niedrigsten Dosisstufe von D1 entsprechen und wird im analysiert). Sicherheit und vollständige Analysesatzpopulationen.
  18. Wird bei der Leukapherese nicht genügend Ausgangsmaterial gesammelt, wird der Patient von der Studienteilnahme ausgeschlossen und erhält die beste verfügbare Standardtherapie.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: MDG1021
Dosiseskalationsteil der Studie zur Untersuchung von 3 MDG1021-Dosen. Dosiserweiterungsteil der Studie zur Untersuchung der ausgewählten optimalen MDG1021-Dosis.
Arzneimittel: MDG1021 Dosis 1
3 Patienten sollen Dosis 1 erhalten: Zieldosis von 0,3x10^6 HA-1H TCR-transduzierten T-Zellen/kg KG ±20 % in 100 ml
Arzneimittel: MDG1021 Dosis 2
3 Patienten erhalten Dosis 2: Zieldosis von 1x10^6 HA-1H TCR-transduzierten T-Zellen/kg KG ±20 % in 100 ml
Arzneimittel: MDG1021 Dosis 3
3 Patienten erhalten Dosis 3: Zieldosis von 3x10^6 HA-1H TCR-transduzierten T-Zellen/kg KG +20 % in 100 ml
Arzneimittel: MDG1021 optimale Dosis
20 Patienten erhalten die gewählte optimale Dosis

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit und Verträglichkeit von HA-1H-TCR-transduzierten T-Zellen: Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: bis zu 28 Tage nach der T-Zell-Infusion
Zur Beurteilung der Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse während des Dosissteigerungsteils der Studie gemäß NCI CTCAE v5.0
bis zu 28 Tage nach der T-Zell-Infusion
Maximal tolerierte Dosis (MTD) von HA-1H TCR-transduzierten T-Zellen
Zeitfenster: bis zu 28 Tage nach der T-Zell-Infusion
Zur Beurteilung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von MDG1021, bestimmt durch dosislimitierende Toxizitäten (DLTs)
bis zu 28 Tage nach der T-Zell-Infusion
Empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von HA-1H-TCR-transduzierten T-Zellen
Zeitfenster: bis zu 28 Tage nach der T-Zell-Infusion
Zur Beurteilung der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) von MDG1021
bis zu 28 Tage nach der T-Zell-Infusion
Sicherheit und Verträglichkeit von HA-1H-TCR-transduzierten T-Zellen bei der empfohlenen Phase-II-Dosis: Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: bis zu 28 Tage nach der T-Zell-Infusion
Zur Beurteilung der Inzidenz und Schwere unerwünschter Ereignisse von MDG1021 am RP2D während des Erweiterungsteils der Studie gemäß NCI CTCAE v5.0
bis zu 28 Tage nach der T-Zell-Infusion

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit und Verträglichkeit (beide Teile der Studie): Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Zur Beurteilung der Inzidenz und Schwere von UE ≥ Grad 3 (NCI CTCAE v5.0)
Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Gesamtrücklaufquote
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Zur Beurteilung der Gesamtansprechrate, definiert als der Anteil der Patienten mit der besten Gesamtansprechrate in Bezug auf vollständiges Ansprechen (CR), teilweises Ansprechen (PR) und/oder ihre krankheitsspezifischen Unterkategorien
Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Zur Beurteilung des Gesamtüberlebens (OS), definiert als die Zeit vom Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum dokumentierten Todesdatum.
Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Zur Beurteilung des progressionsfreien Überlebens (PFS), definiert als die Zeit vom Datum der Unterzeichnung des Datums der unterzeichneten Einverständniserklärung bis zum fortschreitenden Krankheitsverlauf/Rückfall oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Dauer der Antwort
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Zur Beurteilung der Ansprechdauer (Dauer des Ansprechens, DoR), definiert als Zeit vom Datum der ersten dokumentierten Reaktion bis zum ersten dokumentierten Fortschreiten der Krankheit oder dem Tod aufgrund einer zugrunde liegenden Krebserkrankung.
Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Lebensqualität (EQ-5D-5L)
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Die Lebensqualität wird anhand des EQ-5D-5L-Fragebogens bewertet, der aus 5 Fragen besteht. Höhere Werte bedeuten eine höhere Lebensqualität.
Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Lebensqualität (VAS)
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Die Lebensqualität wird anhand einer visuellen Analogskala (EuroQoL) mit einem Bereich von 0 bis 100 bewertet, wobei höhere Werte einer besseren Lebensqualität entsprechen.
Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Machbarkeit der Herstellung von HA-1H-TCR-Transducer-T-Zellen: Anteil der Patienten, bei denen eine Leukapherese durchführbar war
Zeitfenster: Bis zum Tag 0 nach der T-Zell-Infusion
Die Durchführbarkeit wird durch den Anteil der Patienten bestimmt, bei denen eine Leukapherese möglich war, bei denen die Herstellung von MDG1021 möglich war und die MDG1021 durch intravenöse Infusion erhielten
Bis zum Tag 0 nach der T-Zell-Infusion
Persistenz und Ausbreitung von HA-1H-transduzierten T-Zellen im peripheren Blut
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Zur Bewertung der Persistenz (Durchflusszytometrie mit Tetrameren zur Bewertung des % HA-1H-transduzierten T-Zellen unter allen T-Zellen) und der Expansion von HA-1H-transduzierten T-Zellen (als % HA-1H-transduzierten T-Zellen unter allen T-Zellen im Zeitverlauf) in der Peripherie Blut
Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Funktion von HA-1H-TCR-transduzierten T-Zellen, die im peripheren Blut nachweisbar sind
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Um die Funktion von HA-1H-TCR-transduzierten T-Zellen zu bewerten, die im peripheren Blut mittels ELISA nachweisbar sind, wird die Interferon-Gamma-Produktion gemessen
Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Phänotyp von HA-1H-TCR-transduzierten T-Zellen, nachweisbar im peripheren Blut
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Zur Bewertung des Phänotyps von HA-1H-TCR-transduzierten T-Zellen, der im peripheren Blut mittels Durchflusszytometrie nachweisbar ist, von T-Zell-Subtypen, ausgedrückt in % aller T-Zellen
Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Verschwinden der Hämatopoese des Empfängers (Chimärismus-Analyse) im Blut
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Zur Beurteilung des Verschwindens der Hämatopoese des Empfängers (Chimärismus-Analyse) im Blut
Bis zu 12 Monate nach der T-Zell-Infusion
Verschwinden der Hämatopoese des Empfängers (Chimärismus-Analyse) im Knochenmark
Zeitfenster: Bis zu 3 Monate nach der T-Zell-Infusion
Zur Beurteilung des Verschwindens der Hämatopoese des Empfängers (Chimärismus-Analyse) im Knochenmark
Bis zu 3 Monate nach der T-Zell-Infusion
Andere explorative Endpunkte
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate nach der T-Infusion
Untersuchung von Biomarkern und molekularen Signaturen, die möglicherweise mit Sicherheit, Antitumoraktivität, der Wirkungsweise von MDG1021 und der Pathophysiologie von Krankheiten zusammenhängen
Bis zu 12 Monate nach der T-Infusion

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Medigene AG

Ermittler

  • Hauptermittler: Peter van Balen, MD, Leiden University Medical Centre
  • Studienleiter: Rene Goedkoop, MD, Medigene AG

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

2. Juli 2020

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Juli 2023

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Juli 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. Juli 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. Juli 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

9. Juli 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

8. Oktober 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. September 2021

Zuletzt verifiziert

1. September 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CD-TCR-003

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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