Auswirkung von GM-CSF auf die Erfolgsraten des CAPA-IVM-Systems bei PCOS

Die In-vitro-Reifung (IVM) menschlicher Eizellen aus minimal stimulierten oder nicht stimulierten Eierstöcken bietet eine „patientenfreundlichere“ Behandlungsoption als die herkömmliche Behandlung mit assistierter Reproduktionstechnologie (ART) mit kontrollierter ovarieller Überstimulation (COH).

Typischerweise wird IVM Frauen mit polyzystischen Eierstöcken (PCO/PCOS) oder Patientinnen mit einer ausgezeichneten Eierstockreserve, d. h. einer hohen Antralfollikelzahl, angeboten. Die IVM-Behandlung zeichnet sich durch eine minimale Verabreichung von FSH oder HMG und KEINEM HCG-Ovulationsauslöser aus.

Der IVM-Ansatz stört das tägliche Leben der Patientinnen weniger, da er weniger Hormon- und Ultraschallüberwachung benötigt, vermeidet eine Reihe kleinerer und größerer Komplikationen, wie z. B. das Überstimulationssyndrom der Eierstöcke, und zielt darauf ab, die Gesamtkosten der Unfruchtbarkeitsbehandlung für die Patientin zu senken für das Gesundheitsbudget.

Menschliche Eizellen, die aus kleinen Antralfollikeln gewonnen werden, können die Meiose wieder aufnehmen, indem sie einen Keimbläschenabbau und die Extrusion des ersten Polkörperchens durchlaufen, sofern sie die meiotische Kompetenz erreicht haben. Diese Eizellen können befruchtet werden, obwohl sich nur ein Teil (weniger als 50 %) von ihnen zu lebensfähigen Embryonen weiterentwickeln kann. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass das Scheitern der Embryonalentwicklung zumindest teilweise auf ein unreifes Zytoplasma der Eizelle zurückzuführen sein könnte.

Die Forscher haben ein neuartiges menschliches In-vitro-Reifungskultursystem (IVM) (mit dem Namen CAPACITATION-IVM, im Folgenden „CAPA“ genannt) entwickelt, das 1° natürliche Verbindungen verwendet, von denen bekannt ist, dass sie die cGMP- und cAMP-Spiegel im Cumulus-Oozyten-Komplex beeinflussen, und 2° ) Verbindungen, die für die Oozyten-Cumulus-Interaktion entscheidend sind. Die Aufrechterhaltung eines hohen zyklischen AMP-Werts nach der Gewinnung in der GV-Eizelle verhindert das Auftreten einer Kernreifung und ermöglicht so eine verstärkte Kommunikation zwischen der Eizelle und den Kumuluszellen. Dies ermöglicht eine verbesserte Synchronisierung der nuklearen und zytoplasmatischen Reifungsprozesse in der Eizelle, was der Qualität des Embryos zugute kommt.

Die klinischen Ergebnisse der Verwendung von CAPA-IVM bei PCOS anstelle von vollständig stimulierten GnRH-Antagonisten HP-HMG-stimulierten IVF-ICSI-Behandlungen zeigten gleichwertige Lebendgeburtenraten nach einem ersten Embryotransferzyklus, der in der künstlichen Endometriumpräparation in beiden Armen durchgeführt wurde. Dennoch betrug die kumulierte CAPA-IVM-Lebendgeburt nach 12 Monaten 44 %, während sie bei IVF 62,6 % betrug. (Vuong et al., 2020). Daher ist die Abnutzungsrate von Embryonen bei CAPA-IVM höher als bei konventioneller ART. Um diesen Unterschied in der Anzahl guter Embryonen auszugleichen, müssen die Kulturbedingungen verfeinert werden.

Diese Pilotstudie zielt darauf ab, die Zugabe eines wichtigen Wachstumsfaktors zu evaluieren, der als Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) bekannt ist. In einem kürzlichen Durchbruch wurde gezeigt, dass die Zugabe von GM-CSF zu IVM-Medien die Präimplantationsembryoentwicklung bei Schweinen, Rindern und Mäusen verbessern kann (unveröffentlichte Ergebnisse von Prof. Mark Nottle, Adelaide University, Australien). Darüber hinaus führten diese Verbesserungen bei Mäusen zu einer erhöhten Implantationsrate (+62 %) und führten tendenziell zu einer Erhöhung der Geburtenrate (+25 %) nach der Übertragung vitrifizierter/erwärmter Blastozysten im Vergleich zur Standard-IVM. Basierend auf diesen Erkenntnissen zielt diese Pilotstudie darauf ab, die vorteilhafte Wirkung der Verwendung von GM-CSF während der biphasischen CAPA-IVM zu bestimmen. Die Forscher gehen davon aus, dass die Zugabe von GM-CSF zu humanen IVM-Kulturmedien die Schwangerschaftsraten auf ein mit IVF vergleichbares Niveau erhöhen wird, was sie zu einer praktikablen klinischen Option für Paare macht, die sich einer assistierten Reproduktionsbehandlung unterziehen.

GM-CSF (Leukine in EmbryoGene-Medium, Medicult) wurde bisher als Zusatzstoff in Embryonenkulturen verwendet, um die Implantationsrate exponierter Embryonen zu erhöhen. Diese Studie an mehr als 1000 Patienten zeigte keinen Vorteil der routinemäßigen Zugabe von GMCSF. Bei einer Untergruppe von Patienten mit schlechter Implantation verbesserte die Hinzufügung dieses Faktors jedoch die klinischen Ergebnisse (Ziebe et al., 2013). In dieser Studie wurden keine Sicherheitsprobleme durch die Exposition menschlicher Eizellen während der Befruchtung und der frühen Embryonalbildung erwähnt.

In der geplanten Studie wird es während der Reifungsschritte der Eizellen nur zu einer Exposition gegenüber GM-CSF kommen und die Embryonen werden niemals in direkten Kontakt mit der Prüfsubstanz kommen.