Eine einarmige Phase-II-Studie zur Bewertung der Behandlung mit Gevokizumab bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium II/III, die nach kurativer Operation und adjuvanter Chemotherapie ctDNA-positiv sind

Einschlusskriterien:

Der ECOG-Leistungsstatus muss 0 oder 1 sein.

Die Patienten müssen ein histologisch/pathologisch bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms im Stadium II/III (gemäß AJCC 8. Ausgabe) mit R0-Resektion durch offene Laparotomie oder laparoskopisch-assistierte Kolektomie haben.

Es muss eine Dokumentation durch CT-Scan mit Kontrastmittel vorliegen, dass der Patient keine Anzeichen einer messbaren Metastasierung aufweist, einschließlich einer Beurteilung von Brust, Bauch und Becken. (Hinweis: MRT wird für Patienten akzeptiert, die keine CT-Scans mit Kontrastmittel haben können.)

Die Patienten müssen mindestens 3 Monate einer adjuvanten Standard-Chemotherapie abgeschlossen haben.

Die distale Ausdehnung des Tumors muss größer oder gleich 12 cm vom Analrand bei der Koloskopie oder oberhalb der Peritonealreflexion sein, wie während der Operation oder auf pathologischen Proben dokumentiert.

Patienten mit Mikrosatelliten-stabilen (MSS) kompetenten Mismatch-Reparatur (pMMR)-Tumoren sind geeignet.

Die Patienten müssen ctDNA-positiv sein, wie durch den Natera Signatera™-Assay anhand von Proben ermittelt, die innerhalb von höchstens 6 Wochen nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie an Natera gesendet wurden. Die Studie wird ctDNA-Tests vor dem Eintritt für zustimmende Patienten im Stadium III bereitstellen. Hinweis: Darmkrebspatienten im Stadium II können über die FC-12-Studie auf ctDNA getestet werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Der Patient muss zuvor außerhalb der Studie (d. h. zum Zeitpunkt der Resektion) durch den kommerziellen Signatera™-Test von Natera als ctDNA-positiv bestimmt worden sein.
• Der Patient hat mindestens 3 Monate lang eine Standard-Chemotherapie erhalten.
• Die Patienten müssen die Zustimmung zum FC-12-ctDNA-Screening unterzeichnen und Proben müssen Natera innerhalb von höchstens 6 Wochen nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie zur erneuten Bestätigung der ctDNA-Positivität durch den Signatera™-Assay über die FC-12-Studie vorgelegt werden.

Die Patienten müssen innerhalb von 14 Wochen nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie mit der Studientherapie beginnen können.

Zum Zeitpunkt des Studieneintritts müssen Blutbilder, die innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt durchgeführt wurden, die folgenden Kriterien erfüllen:

• ANC muss größer oder gleich 1500/mm3 sein,
• Die Thrombozytenzahl muss größer oder gleich 100.000/mm3 sein; Und
• Der Hämoglobinwert muss größer oder gleich 9 g/dL sein. (Anmerkung: Transfusionen können verwendet werden, um Hämoglobin bei Patienten zu korrigieren, die aufgrund der Therapie an Anämie leiden, die andernfalls für die Studie in Frage kämen.)
• Albumin über 3,0 g/dL

Die folgenden Kriterien für den Nachweis einer ausreichenden Leberfunktion, die innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt durchgeführt wurde, müssen erfüllt sein:

• Das Gesamtbilirubin muss kleiner oder gleich 1,5 x ULN sein. (Hinweis: Jeder erhöhte Bilirubinwert muss asymptomatisch sein.)
• AST und ALT müssen für das Labor kleiner oder gleich 3,0 x ULN sein. (Hinweis: Bei Patienten mit erhöhten ALT- oder AST-Werten müssen die Werte für mindestens 2 Wochen stabil sein und es dürfen keine Hinweise auf eine Gallengangsobstruktion in der Bildgebung vorliegen.)

Kreatinin muss kleiner oder gleich dem 3,0-fachen der oberen Normgrenze (ULN) sein.

Alle Toxizitäten der Chemotherapie (außer Alopezie und Amenorrhoe) müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studientherapie weniger als Grad 2 betragen.

Die Patienten dürfen keine Hinweise auf opportunistische Infektionen haben.

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Serumschwangerschaft aufweisen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

Fortpflanzungsfähige männliche und weibliche Patienten müssen zustimmen, anerkannte wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, während sie die Studientherapie erhalten und für mindestens 90 Tage (3 Monate) nach Abschluss der Studientherapie. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.

Ausschlusskriterien:

Diagnose eines Anal- oder Dünndarmkarzinoms.

Dickdarmkrebs außer Adenokarzinom, z. B. Sarkom, Lymphom, Karzinoid.

Patienten mit dMMR-Tumoren (Defective Mismatch Repair) mit hohem MSI-Wert sind nicht förderfähig.

Ein erhöhtes CEA über dem institutionellen Normalwert. Für Raucher ist eine höhere ULN akzeptabel.

Anwendung und/oder Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, monoklonale Antikörper) oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Studientherapie.

Anhaltender Durchfall größer als Grad 1.

Vorgeschichte einer aktiven oder latenten Tuberkulose (TB)-Infektion. Wenn das Vorhandensein von TB (aktiv oder latent) festgestellt wird, muss die TB-Behandlung vor dem Screening gemäß den örtlichen Richtlinien abgeschlossen werden.

Aktive unbehandelte oder unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion oder aktive Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordert.

Eine aktuelle oder frühere systemische Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert, ist nicht zulässig. Hinweis: Folgendes ist nicht ausschließend: 1) das Vorhandensein von Labornachweisen für eine Autoimmunerkrankung (z. positiver antinukleärer Antikörpertiter oder Lupus-Antikoagulans) ohne assoziierte Symptome; 2) klinische Anzeichen von Vitiligo oder anderen Formen von depigmentierender Krankheit; 3) leichte Autoimmunität, die die Funktion wichtiger Organe nicht beeinträchtigt (z. kontrollierte Hashimoto-Thyreoiditis, begrenzte Psoriasis).

Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine systemische Steroidtherapie erhalten, die nicht abgesetzt werden kann (mit Ausnahme der Anwendung von Prednison oder Äquivalent von weniger als 0,125 mg/kg/Tag als Ersatztherapie). Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt.

Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.

Aktive oder chronische Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCB).

Hinweis: Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt worden sein und können mit bestätigter Heilung in Frage kommen.

Aktive Infektion oder chronische Infektion, die chronisch unterdrückende Antibiotika erfordert.

Geschichte der allogenen Organ- oder Knochenmarktransplantation.

Eine der folgenden Herzerkrankungen:

• dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV,
• symptomatische Arrhythmie.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris oder Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
• Unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz Aktiv dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).

Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt.

Andere maligne Erkrankungen: Es sei denn, der Patient gilt als krankheitsfrei und hat die Therapie für die maligne Erkrankung mindestens 12 Monate vor Studieneintritt abgeschlossen. Patienten mit den folgenden Krebsarten kommen in Frage, wenn sie innerhalb der letzten 12 Monate diagnostiziert und behandelt wurden: Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut. Andere In-situ-Neoplasmen werden vom Protokollbeauftragten und/oder Protokollvorsitzenden überprüft.

Psychiatrische oder Suchterkrankungen oder andere Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten daran hindern würden, die Studienanforderungen zu erfüllen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würden.

Schwangerschaft oder Stillzeit zum Zeitpunkt des Studieneintritts.

Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie.