Zusätzliche Chemotherapie für EGFRm-Patienten mit anhaltendem Vorhandensein von Plasma-ctDNA-EGFRm in Woche 3 nach Beginn der Osimertinib-Erstlinienbehandlung (PACE-LUNG)

Einschlusskriterien:

Vorscreening-Phase

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung für die Vorscreening-Phase.
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Histologisch bestätigter NSCLC im Stadium IIIB oder IV
4. Tumor positiv für Ex19del- oder L858R-EGFR-Mutation, beurteilt nach lokalem Standard.
5. Geplante Behandlung mit Osimertinib 80 mg/Tag in der Erstlinientherapie als SoC oder laufende Behandlung für maximal 28 Tage
6. Verfügbare radiologische CT- oder MRT-Scans des Brustkorbs und des Abdomens, die bis zu 42 Tage vor der ersten Osimertinib-Behandlung durchgeführt wurden
7. Zuvor unbehandelt mit systemischer Behandlung als Primärtherapie bei fortgeschrittener oder metastasierender Erkrankung, mit Ausnahme von Osimertinib für maximal 28 Tage (siehe oben)
8. Mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß den RECISTv1.1-Kriterien
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (WOCBP) sollten hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden und innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Urin oder Serum haben und dürfen vor Beginn der Studie nicht stillen. Weitere Informationen im Anhang 20.7 (Definition von Frauen im gebärfähigen Alter und akzeptable Verhütungsmethoden)

10. Das nicht gebärfähige Potenzial muss durch die Erfüllung eines der folgenden Kriterien beim Screening nachgewiesen werden:

    • Postmenopausal ist definiert als ein Alter über 50 Jahre und eine Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und LH- und FSH-Werte im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen.
    • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur

Behandlungsphase

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung für die Screening- und Behandlungsphase vor allen studienspezifischen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, die keine SoC sind.
2. Anhaltendes mEGFR-ctDNA-Signal 21 bis 28 Tage nach Beginn der Osimertinib-Behandlung bei fortgeschrittenem oder metastasiertem ex19del- oder L858R-EGFR-Mutation-positivem NSCLC, ermittelt durch eine Flüssigbiopsie während der Vorscreening-Phase der Studie im Zentrallabor.
3. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
4. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Krankenhausbesuchen zur Behandlung und geplanten Nachuntersuchungen und Untersuchungen.
5. Osimertinib nicht länger als 10 Wochen vor Beginn der Chemotherapie in der Behandlungsphase

Ausschlusskriterien:

Vorscreening-Phase

1. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms. Ausnahmen sind:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 6 Monate vor der ersten IMP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
2. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
3. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
4. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.

Behandlungsphase

1. Symptomatische ZNS-Metastasen. [Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen können eingeschlossen werden.]
2. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
3. Sie erhalten derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A4-Induktoren sind (oder können die Einnahme vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht abbrechen) (mindestens 3 Wochen vorher) (Anhang 20.5). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln und/oder die Einnahme von Lebensmitteln mit bekanntermaßen induzierender Wirkung auf CYP3A4 zu vermeiden.
4. Osimertinib musste zur Toxizitätskontrolle länger als 7 Tage ausgesetzt oder in reduzierter Dosierung verabreicht werden oder es traten anhaltende ungelöste Toxizitäten auf, die eine Studienbehandlung ausschließen.
5. Alle ungelösten Toxizitäten außer Osimertinib aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung höher als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie im Zusammenhang mit einer vorherigen Platintherapie Grad 2.
6. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der verwendeten Chemotherapeutika.
7. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder eine aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das humane Immundefizienzvirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
8. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken oder frühere erhebliche Darmresektionen, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würden.

9. Eines der folgenden Herzkriterien:

   1. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) > 470 ms, ermittelt aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts
   2. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades.
   3. Patient mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse wie Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen erhöhen (einschließlich: Serum/Plasma-Kalium < LLN; Serum/Plasma-Magnesium < LLN; Serum/Plasma-Kalzium < LLN), angeborene lange Erkrankung QT-Syndrom, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsades de Pointes verursacht. [Hinweis: Elektrolytanomalien (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie) können vor der ersten Dosis korrigiert werden, sodass sie innerhalb normaler Bereiche liegen. Um dieses Kriterium zu erfüllen, dürfen nicht mehr als zwei Wiederholungsprüfungen durchgeführt werden.]
10. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.

11. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

    1. Absolute Neutrophilenzahl unter der unteren Normgrenze (<LLN) *
    2. Thrombozytenzahl liegt unter der unteren Normgrenze (<LLN) *

    3. Hämoglobin <90 g/L *

       * Die Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren, Thrombozytentransfusionen und Bluttransfusionen zur Erfüllung dieser Kriterien ist nicht zulässig.

    4. Alaninaminotransferase > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen;
    5. Aspartataminotransferase > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen;
    6. Gesamtbilirubin > 1,5-faches ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder > 3-faches ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms [unkonjugierte Hyperbilirubinämie] oder Lebermetastasen;
    7. Serumkreatinin > 1,5-faches ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 60 ml/min [berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung] – eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin > 1,5-faches ULN beträgt.
    8. INR ≤ 1,4 oder aPTT ≤ 40 Sek. während der letzten 7 Tage vor der Chemotherapie [Personen unter therapeutischer Antikoagulation sind zugelassen.]
12. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
13. Frauen, die schwanger sind oder stillen
14. Männliche oder weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 4 Monate (männliche Patienten) bzw. 6 Wochen (weibliche Patienten) nach der letzten Osimertinib-Dosis und 6 Monate nach der letzten Chemotherapie-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
15. Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind, weil sie das Wesen, die Bedeutung und die Auswirkungen der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].
16. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Wirkstoffs oder innerhalb von drei Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
17. Jede Chemotherapie, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung, die gleichzeitig oder innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung angewendet wird. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
18. Größere Operation (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie; Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen der vorangegangenen größeren Operation erholt haben. Hinweis: Lokale, nicht größere chirurgische Eingriffe mit palliativer Absicht (z. B. die Operation isolierter Läsionen) sind akzeptabel