Yderligere kemoterapi til EGFRm-patienter med fortsat tilstedeværelse af plasma ctDNA EGFRm i uge 3 efter start af Osimertinib 1.-linjebehandling (PACE-LUNG)

Inklusionskriterier:

For-screeningsfase

1. Afgivelse af skriftligt informeret samtykke til præ-screeningsfasen.
2. Alder ≥ 18 år
3. Histologisk bekræftet stadium IIIB eller IV NSCLC
4. Tumor positiv for Ex19del eller L858R EGFR mutation vurderet i henhold til lokal standard.
5. Planlagt behandling med osimertinib 80mg/d 1. linie som SoC eller igangværende behandling i maksimalt 28 dage
6. Tilgængelige røntgenbilleder af thorax og abdominal CT eller MR-scanninger udført op til 42 dage før den indledende behandling med osimertinib
7. Tidligere ubehandlet med systemisk behandling givet som primær terapi for fremskreden eller metastatisk sygdom, bortset fra osimertinib i maksimalt 28 dage (se ovenfor)
8. Mindst ét ​​målbart sygdomssted som defineret af RECISTv1.1-kriterier
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (WOCBP) bør bruge yderst effektive præventionsmidler og skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandlingen og må ikke amme før forsøgets start. Yderligere information i bilag 20.7 (Definition af kvinder i den fødedygtige alder og acceptable præventionsmetoder)

10. Ikke-feredygtigt potentiale skal dokumenteres ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for institutionen.
    • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering

Behandlingsfase

1. Tilvejebringelse af informeret samtykke til screenings- og behandlingsfasen forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer, herunder screeningsevalueringer, der ikke er SoC.
2. Vedvarende mEGFR ctDNA-signal 21 til 28 dage efter osimertinib-initiering for fremskreden metastatisk ex19del- eller L858R EGFR-mutationspositiv NSCLC vurderet ved en væskebiopsi under præ-screeningsfasen af ​​forsøget i centrallaboratoriet.
3. ECOG ydeevne status 0-2.
4. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder hospitalsbesøg til behandling og planlagte opfølgningsbesøg og undersøgelser.
5. Osimertinib ikke længere end 10 uger før start af kemoterapi i behandlingsfasen

Ekskluderingskriterier:

For-screeningsfase

1. Historie om en anden primær malignitet. Undtagelser er:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥6 måneder før den første dosis IMP og med lav potentiel risiko for tilbagefald
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
2. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
3. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie, eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
4. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.

Behandlingsfase

1. Symptomatiske CNS-metastaser. [Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser kan inkluderes.]
2. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
3. Modtager i øjeblikket (eller ude af stand til at stoppe med at bruge før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke inducere af CYP3A4 (mindst 3 uger før) (bilag 20.5). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4.
4. Osimertinib måtte tilbageholdes eller administreres i reduceret dosis for toksicitetshåndtering i mere end 7 dage eller vedvarende uafklarede toksiciteter, som udelukker undersøgelsesbehandling.
5. Andre uafklarede toksiciteter end osimertinib fra tidligere behandling større end CTCAE grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af alopeci og grad 2 tidligere platinterapi-relateret neuropati.
6. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af osimertinib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som osimertinib. Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​de anvendte kemoterapimidler.
7. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
8. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osmertinib.

9. Et af følgende hjertekriterier:

   1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine afledt QTc-værdi
   2. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok og anden grads hjerteblok.
   3. Patient med faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, elektrolytabnormiteter (inklusive: Serum/plasma kalium < LLN; Serum/plasma magnesium < LLN; Serum/plasma calcium < LLN), medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsades de Pointes. [Bemærk: Elektrolytabnormiteter (hypokaliæmi, hypomagnesæmi, hypocalcæmi) kan korrigeres til at være inden for normalområdet før første dosis. Der må ikke udføres mere end to re-tests for at opfylde dette kriterium.]
10. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.

11. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

    1. Absolut neutrofiltal under nedre normalgrænse (<LLN) *
    2. Trombocyttal under nedre normalgrænse (<LLN) *

    3. Hæmoglobin <90 g/L *

       * Brugen af ​​støtte til granulocytkolonistimulerende faktor, blodpladetransfusion og blodtransfusioner for at opfylde disse kriterier er ikke tilladt.

    4. Alaninaminotransferase >2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser;
    5. Aspartataminotransferase >2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser;
    6. Total bilirubin >1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 gange ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom [ukonjugeret hyperbilirubinæmi] eller levermetastaser;
    7. Serumkreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance <60 ml/min [beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning] - bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN.
    8. INR ≤ 1,4 eller aPTT ≤ 40 sek. i løbet af de sidste 7 dage før kemoterapi [Forsøg under terapeutisk antikoagulering er tilladt.]
12. Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
13. Kvinder, der er gravide eller ammer
14. Mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 4 måneder (mandlige patienter) eller 6 uger (kvindelige patienter) efter den sidste dosis osimertinib og 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi.
15. Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår karakteren, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan danne sig en rationel hensigt i lyset af kendsgerningerne [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].
16. Behandling med et forsøgslægemiddel inden for fem halveringstider af forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst.
17. Enhver kemoterapi, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling, der anvendes samtidig eller inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
18. Større operation (som defineret af investigator) inden for 4 uger før start af undersøgelsen; patienter skal være kommet sig over virkningerne af forudgående større operationer. Bemærk: Lokal ikke-større operation med palliativ hensigt (f.eks. operation af isolerede læsioner) er acceptabel