Klinische Validierung von ScreenFire, einem kostengünstigen HPV-Test, bei einem Besuch (SCALE)

Studiendesign:

Beobachtungsstudie

Studienablauf:

Einschreibung: Aufgrund unserer bisherigen Erfahrung24 ist es machbar, 60 Frauen pro Woche einzuschreiben, um unser Einstellungsziel von 12.000 Frauen in 50 Monaten problemlos zu erreichen. MOH-Community-Gesundheitsförderer werden die Community erreichen und Termine für berechtigte Frauen vereinbaren. Berechtigte Frauen, die zustimmen, füllen einen kurzen Fragebogen zur Aufnahme in einem privaten Raum aus und erhalten Anweisungen zur ordnungsgemäßen Durchführung einer Selbstentnahme von ScreenFire. Nach der Selbstabholung des HPV ScreenFire-Tests wird bei Frauen während einer Standard-Spekulumuntersuchung ein vom Anbieter durchgeführter Pflege-HPV-Test durchgeführt. Alle COVID-19-Vorsichtsmaßnahmen werden sorgfältig befolgt. Um eingeschrieben zu werden, müssen alle Teilnehmer beide HPV-Screening-Methoden absolvieren.

Selbstentnahme von ScreenFireHPV: Die Teilnehmer werden eingeladen, das HPV-Primärscreening durch Selbstentnahme am selben Tag, an dem sie die Klinik besuchen, abzuschließen. Die Krankenschwester gibt bebilderte Anweisungen zu diesem Vorgang (siehe Abbildung 2), beantwortet alle Fragen und führt den Teilnehmer dann in einen privaten Raum. Eigene Proben werden entnommen, indem ein steriler, trockener Tupfer vorsichtig in die Vagina eingeführt wird, bis die Frau einen Widerstand spürt, die Bürste um fünf volle 360°-Drehungen gedreht wird, der Tupfer herausgezogen und in das Röhrchen eingeführt wird, der obere Teil des Tupfers abgebrochen wird und Verschließen und Zurückgeben des Schlauchs an die Study Nurse. Selbstentnommene Trockenproben können ohne Konservierungsmittel bei Raumtemperatur gelagert werden und sind mindestens 32 Wochen haltbar.31 Selbst entnommene Proben werden gemäß den Anweisungen des Herstellers mit der ScreenFire-Plattform in einem örtlichen Labor analysiert. Der HPV-Test jedes Teilnehmers wird als negativ oder positiv aufgezeichnet, und wenn er positiv ist, werden die spezifischen HPV-Kategorien aufgezeichnet und in die REDCap-Datenbank hochgeladen. Die HPV-Kategorien sind die folgenden: Gruppe 1 (HPV-Typ 16); Gruppe 2 (HPV-Typen 18 und 45); Gruppe 3 (HPV-Typen 33,31,52,58,35); und Gruppe 4 (HPV-Typen 39,51,59,56,68).

Studienpopulation:

Die Ermittler werden 12.000 Frauen aus Kliniken in El Salvador einschreiben. Das ScreenFire-PCR-Gerät wurde in El Salvador für COVID-Tests verwendet, und das Laborpersonal ist bereits darin geschult, das Gerät richtig zu bedienen.

Schlüsselpersonal:

Beim Studienstart haben Dr. Cremer und Wang werden den Prozess in El Salvador nach Möglichkeit persönlich oder virtuell starten, wenn die COVID-Beschränkungen bestehen bleiben. Sobald die klinische Studie beginnt, wird das Team alle zwei Monate telefonieren, um den Studienfortschritt und mögliche Probleme zu besprechen.

Studienpersonal wird jede der 152 teilnehmenden Kliniken besuchen. Alle Interviews, Zustimmungen und Untersuchungen werden von Studienmitarbeitern mit administrativer Unterstützung durch Mitarbeiter des MOH-Gemeindegesundheitszentrums durchgeführt. Die Proben werden an ein lokales Labor geschickt.

Datenerfassung und -verwaltung:

Ablesungen durch Pathologen: Zervixbiopsien werden vom Studienpersonal zu leitenden Pathologen in San Salvador transportiert.36-38 Lokale pathologische Ergebnisse werden für die Überweisung zur Behandlung gemäß den Behandlungsrichtlinien verwendet.39 Gynäkologische Pathologen aus den Vereinigten Staaten werden die Objektträger mit CIN2+-Diagnosen und eine zufällige 5-%-Stichprobe von CIN1/Normalpathologie-Objektträgern regelmäßig auswerten, um die Qualität sicherzustellen und die Studienendpunkte von Experten zu bestätigen. Die Bewertung kann persönlich oder aus der Ferne mit einem Diascanner erfolgen. Es ist wichtig, dass die Pathologen CIN2- und CIN3-Diagnosen unterscheiden, angesichts jüngster epidemiologischer Beweise, dass CIN3 mit größerer Wahrscheinlichkeit zu invasivem Gebärmutterhalskrebs (ICC) fortschreitet.40-42 Bei Meinungsverschiedenheiten in der Diagnose wird ein dritter fachkundiger Pathologe über die Diskrepanz entscheiden. Pathologen werden gegenüber dem HPV-Status und den Diagnosen der anderen blind sein.

Analyseplan:

Die primäre Analyse wird die Sensitivität von selbst gesammeltem ScreenFire im Vergleich zu vom Standardanbieter gesammeltem Pflege-HPV für die Erkennung von hochgradigem zervikalem Präkanzerosen (CIN2+) bei HPV-positiven Frauen bewerten. Es ist unwahrscheinlich, dass Frauen, die HPV-negativ sind, eine Krebsvorstufe mit hohem Risiko haben, daher wird nur eine Untergruppe (5 %) der HPV-negativen Frauen mit einer Kolposkopie untersucht und einer Biopsie unterzogen.3,43 Histologische Ergebnisse von diesen 5 % zufällig ausgewählten HPV-negativen Teilnehmern, die an einer Kolposkopie teilnehmen (N = 475), ermöglichen eine Korrektur für eine potenzielle Verifizierungsverzerrung. Es werden Maximum-Likelihood-Schätzungen (MLEs)44 verwendet, um statistisch gültige Schätzungen der Sensitivität und entsprechende 95-%-Konfidenzintervalle (CIs) bereitzustellen. Die sekundäre Analyse umfasst die Schätzung der Spezifität, des positiven Vorhersagewerts (PPV) und des negativen Vorhersagewerts (NPV) von primären Hochrisiko-HPV-Tests bei der Selbstentnahme von ScreenFire im Vergleich zur Sammlung von Pflege-HPV-Anbietern für die CIN2+-Erkennung unter Verwendung ähnlicher MLE-Schätzungen wie oben beschrieben. Für CIN3+-Endpunkte bewerten die Ermittler die Testleistung (Sensitivität, Spezifität, NPV, PPV) für selbst erhobenes ScreenFire und vom Anbieter erhobenes Pflege-HPV als deskriptive Analysen.

Nichtteilnahmedokumentation:

Demografische Merkmale und Gründe für die Nicht-Eignung und/oder Ablehnung der Studienteilnahme werden für Patienten erfasst, die um Teilnahme gebeten werden, sich aber nicht in die Studie einschreiben. Diejenigen, die die Teilnahme ablehnen, werden aufgefordert, das demografische Formular auszufüllen, damit Daten über die Nichtteilnahme gesammelt werden können. Die Daten werden verwendet, um mögliche Selektionsverzerrungen zu bewerten, um die Interpretation der Studienergebnisse zu informieren.

Statistische Aussagekraft und Stichprobenumfang:

Basierend auf einem Screening von 12.000 Frauen und einer Schätzung von 12 % der HPV-Positivität gegenüber entweder ScreenFire-HPV in selbst entnommenen Proben oder careHPV in vom Anbieter entnommenen Proben erwarten die Forscher 1.440 HPV-positive Frauen. Geht man von einer Retention von 90 % vom HPV-Screening bis zur Kolposkopie aus, wird erwartet, dass 1.296 kolposkopiegesteuerte Biopsieergebnisse aufweisen. Basierend auf unserer früheren Arbeit mit HPV-positiven Frauen in El Salvador45 schätzen die Ermittler konservativ eine CIN2+-Prävalenz von 10 % bei HPV-positiven Frauen und 130 CIN2+-Fälle. Es besteht eine Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied von 5 % in der Sensitivität der ScreenFire-Selbsterfassung für die CIN2+-Erkennung im Vergleich zur Erfassung durch Pflege-HPV-Anbieter (88 % gegenüber 93 %) auf einem Signifikanzniveau von 0,05 zu erkennen. Das heißt, es wird genügend Power geben, um zu bestimmen, dass die Sensitivität der ScreenFire-Selbstsammlung für CIN2+ höher ist als die der CareHPV-Provider-Sammlung. Bei einem Signifikanzniveau von 0,05 besteht eine Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied von 4 % in der Spezifität der ScreenFire-Selbstentnahme für den CIN2+-Nachweis im Vergleich zur Erfassung durch den Pflege-HPV-Anbieter zu erkennen (84 % vs. 88 %).