Gerinnungsaktivierung bei Patienten mit Pemphigus

Pemphigus umfasst eine Gruppe von bullösen Autoimmunerkrankungen, die klinisch durch das Vorhandensein schlaffer Blasen und Erosionen der Schleimhäute und/oder der Haut gekennzeichnet sind. Charakteristisch sind Autoantikörper, die gegen die desmosomalen Desmogleine gerichtet sind; Desmoglein 1 (Dsg1) und Desmoglein 3 (Dsg3) auf Keratinozyten-Zelloberflächen führen zur Akantholyse, dem dem Pemphigus zugrunde liegenden Mechanismus.

Pemphigus-Erkrankungen können anhand klinischer und immunpathologischer Merkmale in vier Hauptformen eingeteilt werden: Pemphigus vulgaris, bei etwa 70–80 % der Patienten; Pemphigus foliaceus, in etwa 20 %; paraneoplastischer Pemphigus bei etwa 5 %; und IgA-Pemphigus in 1–3 %.

Die weltweite Inzidenz von PV liegt zwischen 0,7 und 5 Fällen pro Million pro Jahr. PV betrifft vorwiegend Erwachsene im 4.–6. Lebensjahrzehnt. PV beginnt oft mit schmerzhaften, nicht heilenden Erosionen in der Mundschleimhaut und entwickelt sich zu Blasen in der Haut.

Die Diagnose eines Pemphigus basiert auf dem Dreiklang aus Anamnese, klinischer Untersuchung und immunologischen Untersuchungen. ELISA mit rekombinanten Dsgs ermöglicht den Nachweis zirkulierender Autoantikörper bei Pemphigus. Die Sensitivität und Spezifität des Anti-Dsg-ELISA liegt bei 96 % bis 100 %. Die Autoantikörpertiter schwanken häufig parallel zur Krankheitsaktivität und nehmen mit der klinischen Verbesserung ab; Daher sind diese Titer nicht nur für die Diagnose nützlich, sondern auch für die Überwachung der Krankheitsaktivität, und ein Rückgang des ELISA-Indexwerts kann ein nützlicher Leitfaden für die Steroidausschleichung in der läsionsfreien Phase sein.

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass mehrere Autoimmunerkrankungen signifikant mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden sind. Der primäre Beitrag von Pemphigus zur VTE-Entwicklung ist jedoch unklar.

Eine retrospektive Kohortenstudie zeigte eine venöse Thromboembolierate von 5 % bei Patienten mit Pemphigus innerhalb des ersten Jahres nach der Diagnose.

Eine groß angelegte bevölkerungsbasierte Kohortenlängsstudie kam zu dem Schluss, dass Pemphigus mit einem erhöhten Risiko einer Lungenembolie (LE) verbunden ist, insbesondere im ersten Krankheitsjahr.

Der Mechanismus, der dem erhöhten VTE-Risiko bei Pemphigus zugrunde liegt, war nicht klar definiert. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass systemische Entzündungen, die sowohl bei Pemphigus als auch bei anderen Autoimmunerkrankungen auftreten, die Thrombose durch Hochregulierung von Prokoagulationssystemen, gerinnungshemmende Unterdrückung und antifibrinolytische Wirkungen fördern können. Es wurde festgestellt, dass erhöhte Werte von Tumornekrose alpha (TNF-α) und Interleukin (IL)-1, IL-6 und IL-8, die in den systemischen Kreislauf freigesetzt werden, die Gerinnung fördern.

Weitere mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer VTE bei Patienten mit Pemphigus sind Krankenhausaufenthalt, Immobilität und eine hohe Prävalenz von Infektionen. Die Kortikosteroidtherapie, die Hauptstütze der Pemphigus-Behandlung, erhöht das VTE-Risiko, indem sie den Fibrinogen- und Gerinnungsfaktorspiegel erhöht.

D-Dimer ist ein Biomarker für die Bildung und den Abbau von Fibrin. Bisher wurde in den Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der PE klar festgelegt, dass bei Laboruntersuchungen zur Diagnostik bislang ausschließlich D-Dimer-Tests zum Einsatz kommen.

Obwohl D-Dimer als empfindlicher Biomarker für thromboembolische Ereignisse gilt, weist es keine so hohe Spezifität auf. Andere Erkrankungen wie Schwangerschaft, Nierenversagen und Sepsis können ebenfalls zu einem Anstieg des D-Dimer-Spiegels führen. Ein erhöhter D-Dimer-Wert reicht nicht aus, um die Diagnose einer Lungenthromboembolie zu stellen.

Der wichtigste Marker der Gerinnungsaktivierung ist das Prothrombinfragment 1 + 2 (F1 + 2), ein kleines Peptid, das freigesetzt wird, wenn Prothrombin durch den Prothrombinasekomplex auf negativ geladenen Phospholipiden, die auf Membranen aktivierter Blutplättchen exprimiert werden, in Thrombin umgewandelt wird. Folglich sollte eine erhöhte Umwandlungsrate von Prothrombin in Thrombin, wie sie bei prothrombotischen Zuständen auftreten kann, zu einem Anstieg der F1 + 2-Konzentration im Plasma führen. Aufgrund seiner relativ kurzen Halbwertszeit (ca. 90 Minuten) gelten die Plasmaspiegel von F1 + 2 als zuverlässige Schätzungen der Thrombinbildung in vivo zum Zeitpunkt der Blutentnahme.