Pacientes con cáncer de endometrio deficientes en MMR comparando quimioterapia versus dostarlimab en primera línea (DOMENICA)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios:

  1. El paciente femenino tiene al menos 18 años de edad,
  2. El paciente ha firmado el Consentimiento informado (ICF) y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
  3. Paciente con adenocarcinoma endometrial comprobado histológicamente con enfermedad recidivante o avanzada.
  4. Paciente con una puntuación de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

  5. La paciente debe tener enfermedad primaria en estadio IIIC2 o estadio IV o primer cáncer de endometrio recurrente (consulte la clasificación de estadios de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia FIGO Estadificación 18.1) sin tratamiento curativo con radioterapia o cirugía sola o en combinación, y cumplir al menos una de las siguientes situaciones :

     1. El paciente tiene estadio primario IIIC2 (con afectación de los ganglios desde el principio, que no permite una radioterapia curativa, o con ganglios lumboaórticos medibles restantes después de la disección lumboaórtica, que no pueden tratarse con radioterapia curativa) o enfermedad en estadio IV.
     2. El paciente tiene la primera enfermedad recurrente y no ha recibido quimioterapia para esta primera recurrencia o configuración metastásica.
     3. El paciente puede haber recibido previamente quimioterapia sistémica neoadyuvante/adyuvante o radioquimioterapia locorregional concomitante para el cáncer primario y tuvo una recurrencia ≥ 6 meses después de completar el tratamiento (solo la primera recurrencia).
  6. Todos los subtipos histológicos de adenocarcinoma endometrial podrían incluirse si MMRd/MSI-H,
  7. Paciente con MMRd/MSI-H (definido en IHC local de rutina), obligatorio para su inclusión. En caso de resultado ambiguo de IHC (falta de control interno positivo, pérdida heterogénea de la expresión de la proteína MMR), el estado de MMRd/MSI-H se evaluará mediante PCR/NGS.
  8. Disponibilidad de 1 bloque para la confirmación centralizada del estado de MMR/MSI para IHC o NGS/PCR, y bloque(s) adicional(es) para la investigación traslacional
  9. Paciente con enfermedad medible según criterios RECIST 1.1
  10. El paciente podría haber sido tratado previamente con terapia hormonal, para la enfermedad metastásica/avanzada
  11. La paciente puede haber recibido haz externo +/- braquiterapia vaginal

  12. El paciente tiene una función orgánica adecuada, definida de la siguiente manera:

      1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/μL
      2. Plaquetas ≥ 100.000 células/μL
      3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L
      4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 × LSN institucional
      5. Bilirrubina total ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert conocido) o bilirrubina directa ≤ 1× ULN
      6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5× ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5× ULN
      7. Razón internacional normalizada o tiempo de protrombina (TP) ≤1,5× ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5× ULN. Los pacientes que reciben terapia anticoagulante deben tener un PT o tromboplastina parcial dentro del rango terapéutico de uso previsto de anticoagulantes.

  13. El paciente debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis de la medicación del estudio, a menos que no tenga capacidad para procrear. El potencial no fértil se define de la siguiente manera:

      1. La paciente tiene ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante > 1 año.
      2. Un valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección si hay amenorrea durante < 2 años sin histerectomía y ooforectomía.
      3. Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas:
• La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o mediante una ecografía, una resonancia magnética o una tomografía computarizada.
• La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, el paciente debe cumplir con los criterios del Criterio de Inclusión 14.
• La información debe capturarse adecuadamente dentro de los documentos fuente del sitio. 14 La paciente en edad fértil debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (sección 18.9) con sus parejas desde el momento del consentimiento hasta 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente (la información debe capturarse adecuadamente en los documentos fuente del sitio).

Criterio de exclusión:

• Los pacientes deben ser excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

  1. El paciente ha recibido quimioterapia sistémica neoadyuvante/adyuvante para la enfermedad primaria en estadio IIIc2 o IV y ha tenido una recurrencia o EP dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento de quimioterapia antes de ingresar al estudio.

     Nota: El cisplatino en dosis bajas administrado como sensibilizador a la radiación o terapias hormonales no excluye a los pacientes de la participación en el estudio.

  2. La paciente ha tenido > 1 recurrencia de cáncer de endometrio, tratada con quimioterapia. Se permite la cirugía de la recurrencia.
  3. Paciente previamente tratado con quimioterapia por enfermedad avanzada no curable o enfermedad metastásica
  4. El paciente ha recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.

  5. El paciente ha recibido terapia anticancerígena previa (quimioterapia, terapias dirigidas, terapia hormonal, radioterapia) dentro de los 21 días o < 5 veces la vida media de la terapia más reciente antes del día 1 del estudio, lo que sea más corto.

     Nota: Es posible que se permita la radioterapia paliativa a un campo pequeño ≥ 1 semana antes del día 1 del tratamiento del estudio.

  6. Paciente con contraindicación para quimioterapia o tratamientos con inhibidores de puntos de control
  7. La paciente tiene una neoplasia maligna concomitante, o la paciente tiene una neoplasia maligna invasiva no endometrial previa que ha estado libre de enfermedad durante < 3 años o que recibió algún tratamiento activo en los últimos 3 años para esa neoplasia maligna. Se permite el cáncer de piel no melanoma.
  8. El paciente tiene metástasis conocidas no controladas del sistema nervioso central, meningitis carcinomatosis o ambas. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión de la enfermedad mediante imágenes [usando la misma modalidad de imágenes para cada evaluación, ya sea resonancia magnética o tomografía computarizada] durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no ha estado usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio. La meningitis carcinomatosa impide que un paciente participe en el estudio independientemente de la estabilidad clínica.
  9. El paciente tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH; anticuerpos contra el VIH ½).
  10. El paciente tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie reactivo de la hepatitis B) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [cualitativo] del virus de la hepatitis C).
  11. El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo no se considera una forma de terapia sistémica (p. ej., hormona tiroidea o insulina).
  12. El paciente tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  13. El paciente no se ha recuperado (es decir, a Grado ≤ 1 o al valor inicial) de los eventos adversos inducidos por la terapia citotóxica (EA).

      Nota: Los pacientes con neuropatía de Grado ≤ 2, alopecia de Grado ≤ 2 o fatiga de Grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

  14. El paciente no se ha recuperado adecuadamente de EA o complicaciones de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia.
  15. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a los componentes o excipientes de carboplatino, paclitaxel o dostarlimab.
  16. El paciente participa actualmente y recibe el tratamiento del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió el tratamiento del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
  17. El paciente se considera de riesgo médico alto debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa que requiere tratamiento sistémico. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, neumonitis no infecciosa activa; arritmia ventricular no controlada; infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días); trastorno convulsivo mayor no controlado; compresión inestable de la médula espinal; síndrome de la vena cava superior; o cualquier trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que pudiera interferir con la cooperación con los requisitos del estudio (incluida la obtención del consentimiento informado).

  18. Uso de cualquiera de los siguientes agentes inmunomoduladores dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

      • Corticoides sistémicos (a dosis superiores a 10 mg/día equivalente a prednisona); si se usa corticoide sistémico en dosis más altas, se debe suspender el corticoide al menos 7 días antes de que comience el tratamiento del estudio
      • interferones
      • interleucinas
      • Vacuna viva Nota: Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zóster, la fiebre amarilla, la rabia, la BCG y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y se permiten como otras vacunas muertas, si se administran al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
  19. La paciente está embarazada o amamantando o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, o mujer lactante.