Pazienti con cancro dell'endometrio carenti di MMR a confronto tra chimioterapia e dostarlimab in prima linea (DOMENICA)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. La paziente di sesso femminile ha almeno 18 anni di età,
  2. Il paziente ha firmato il consenso informato (ICF) ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
  3. Paziente con adenocarcinoma endometriale istologicamente provato con malattia ricorrente o avanzata.
  4. Paziente con punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.

  5. La paziente deve avere una malattia primaria in stadio IIIC2 o in stadio IV o il primo carcinoma endometriale ricorrente (vedere International Federation of Gynecology and Obstetrics stadiazione FIGO stadiazione 18.1) senza trattamento curativo mediante radioterapia o intervento chirurgico da soli o in combinazione, e soddisfare almeno una delle seguenti situazioni :

     1. Paziente con stadio primario IIIC2 (con interessamento linfonodale fin dall'inizio, che non consente una radioterapia curativa, o con restanti linfonodi lombo-aortici misurabili dopo dissezione lombo-aortica, che non possono essere trattati con radioterapia curativa) o malattia in stadio IV.
     2. Il paziente ha la prima recidiva di malattia ed è naïve alla chemioterapia per questa prima recidiva o impostazione metastatica.
     3. Il paziente può aver ricevuto una precedente chemioterapia sistemica neo-adiuvante/adiuvante o radio-chemioterapia concomitante loco-regionale per il tumore primario e ha avuto una recidiva ≥ 6 mesi dopo il completamento del trattamento (solo prima recidiva).
  6. Tutti i sottotipi istologici di adenocarcinoma endometriale potrebbero essere inclusi se MMRd/MSI-H,
  7. Paziente con MMRd/MSI-H (definito nell'IHC locale di routine), obbligatorio per l'inclusione. In caso di risultato ambiguo dell'IHC (mancanza di controllo interno positivo, perdita eterogenea dell'espressione della proteina MMR), lo stato MMRd/MSI-H sarà valutato mediante PCR/NGS.
  8. Disponibilità di 1 blocco per la conferma centralizzata dello stato MMR/MSI per IHC o NGS/PCR e blocco/i aggiuntivo/i per la ricerca traslazionale
  9. Paziente con malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
  10. La paziente potrebbe essere stata precedentemente trattata con terapia ormonale, per la malattia metastatica/avanzata
  11. La paziente potrebbe aver ricevuto fasci esterni +/- brachiterapia vaginale

  12. Il paziente ha una funzione organica adeguata, definita come segue:

      1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 cellule/μL
      2. Piastrine ≥ 100.000 cellule/μL
      3. Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L
      4. Creatinina sierica ≤ 1,5× limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault per pazienti con livelli di creatinina > 1,5× ULN istituzionale
      5. Bilirubina totale ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert nota) o bilirubina diretta ≤ 1× ULN
      6. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5× ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5× ULN
      7. Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina (PT) ≤1,5× ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5× ULN. I pazienti in terapia anticoagulante devono avere un PT o una tromboplastina parziale entro il range terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

  13. La paziente deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore dalla prima dose del farmaco in studio, a meno che non sia in età fertile. Il potenziale non fertile è definito come segue:

      1. Il paziente ha un'età ≥ 45 anni e non ha avuto mestruazioni da > 1 anno.
      2. Un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione di screening se amenorrea da <2 anni senza isterectomia e ovariectomia.
      3. Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica:
• L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia, una risonanza magnetica o una TAC.
• La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva; in caso contrario, il paziente deve soddisfare i criteri del Criterio di inclusione 14.
• Le informazioni devono essere acquisite in modo appropriato all'interno dei documenti di origine del sito. 14. La paziente in età fertile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (sezione 18.9) con i propri partner a partire dal momento del consenso fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente (le informazioni devono essere raccolte in modo appropriato all'interno dei documenti di origine del sito).

Criteri di esclusione:

• I pazienti devono essere esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

  1. - Il paziente ha ricevuto chemioterapia sistemica neoadiuvante/adiuvante per malattia primaria in stadio IIIc2 o IV e ha avuto una recidiva o PD entro 6 mesi dal completamento del trattamento chemioterapico prima di entrare nello studio.

     Nota: il cisplatino a basso dosaggio somministrato come sensibilizzatore alle radiazioni o le terapie ormonali non escludono i pazienti dalla partecipazione allo studio.

  2. La paziente ha avuto > 1 recidiva di carcinoma endometriale, trattata con chemioterapia. La chirurgia della recidiva è consentita.
  3. Paziente precedentemente trattato con chemioterapia per malattia avanzata non curabile o malattia metastatica
  4. Il paziente ha ricevuto in precedenza una terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.

  5. - Il paziente ha ricevuto una precedente terapia antitumorale (chemioterapia, terapie mirate, terapia ormonale, radioterapia) entro 21 giorni o < 5 volte l'emivita della terapia più recente prima del Giorno 1 dello studio, a seconda di quale sia il più breve.

     Nota: può essere consentita la radioterapia palliativa su un piccolo campo ≥ 1 settimana prima del giorno 1 del trattamento in studio.

  6. Paziente con controindicazione alla chemioterapia o ai trattamenti con inibitori del checkpoint
  7. Paziente con un tumore maligno concomitante o paziente con un precedente tumore maligno non endometriale invasivo che è stato libero da malattia per < 3 anni o che ha ricevuto qualsiasi trattamento attivo negli ultimi 3 anni per quel tumore maligno. È consentito il cancro della pelle non melanoma.
  8. Il paziente ha metastasi note del sistema nervoso centrale non controllate, meningite da carcinomatosi o entrambe. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione della malattia mediante imaging [utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, MRI o TAC] per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non hanno utilizzato steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio. La meningite carcinomatosa preclude a un paziente la partecipazione allo studio indipendentemente dalla stabilità clinica.
  9. Il paziente ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV; anticorpi HIV ½).
  10. Il paziente ha un'epatite B attiva nota (p. es., antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o epatite C (p. es., viene rilevato l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C [qualitativo]).
  11. Il paziente ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva non è considerata una forma di terapia sistemica (p. es., ormone tiroideo o insulina).
  12. - Il paziente ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva sistemica entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

  13. Il paziente non si è ripreso (ossia, al Grado ≤ 1 o al basale) dagli eventi avversi indotti dalla terapia citotossica (AE).

      Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2, alopecia di grado ≤ 2 o affaticamento di grado ≤ 2 costituiscono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

  14. Il paziente non si è ripreso adeguatamente dagli eventi avversi o dalle complicanze derivanti da interventi chirurgici importanti prima dell'inizio della terapia.
  15. Il paziente ha una nota ipersensibilità ai componenti o agli eccipienti di carboplatino, paclitaxel o dostarlimab.
  16. Il paziente sta attualmente partecipando e ricevendo il trattamento dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto il trattamento dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
  17. Il paziente è considerato a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica. Esempi specifici includono, ma non sono limitati a, polmonite attiva, non infettiva; aritmia ventricolare incontrollata; recente (entro 90 giorni) infarto del miocardio; disturbo convulsivo maggiore incontrollato; compressione instabile del midollo spinale; sindrome della vena cava superiore; o qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti dello studio (incluso l'ottenimento del consenso informato).

  18. Uso di uno qualsiasi dei seguenti agenti immunomodulatori entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

      • Corticosteroidi sistemici (a dosi superiori a 10 mg/die di prednisone equivalente); se uso di corticoidi sistemici a dosi più elevate, il corticoide deve essere interrotto almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
      • Interferoni
      • Interleuchine
      • Vaccino vivo Nota: Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini con virus uccisi e sono consentiti come altri vaccini uccisi, se fatti almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
  19. - La paziente è incinta o sta allattando o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, o donna che allatta.