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Mécanisme(s) sous-jacent(s) à la réponse hypotensive à l'inhibition des ARA/NEP - Objectif 1

1 mars 2024 mis à jour par: Nancy J. Brown, MD, Vanderbilt University Medical Center
Le but de cette étude est de tester l'hypothèse selon laquelle l'inhibition combinée du blocage des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et de la néprilysine (NEP) potentialise les effets de la bradykinine exogène, de la substance P et du peptide natriurétique cérébral (BNP) sur le flux sanguin de l'avant-bras ou le type de tissu endothélial. libération de l'activateur du plasminogène (t-PA) par rapport à l'ARB seul. Un objectif secondaire est de déterminer s'il existe un effet interactif de l'inhibition de l'ARB/NEP et de l'inhibition de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) sur les réponses à ces peptides.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Une fois le consentement éclairé obtenu, les sujets subiront un historique de dépistage et un examen physique, et les médicaments antihypertenseurs seront retirés. Pendant cette période, la pression artérielle (TA) sera mesurée tous les un à trois jours.

Après que les sujets aient cessé de prendre des médicaments antihypertenseurs pendant trois semaines (quatre pour la spironolactone), ils seront randomisés pour un traitement de quatre semaines avec du valsartan 160 mg bid (80 mg bid pendant une semaine, puis 160 mg bid) ou LCZ696 200 bid ( 100 mg bid pendant une semaine, puis 200 mg bid) en double aveugle. Le matin du 28e jour du médicament à l'étude, les sujets se présenteront au Vanderbilt Clinical Research Center (CRC) après une nuit de jeûne. Les sujets seront étudiés en décubitus dorsal dans une pièce à température contrôlée. Ils seront instrumentés pour les perfusions intra-artérielles. Les sujets recevront leur dernière dose du médicament à l'étude. Une heure après l'administration du médicament, nous mesurerons le débit sanguin de l'avant-bras (FBF) et donnerons de la bradykinine, de la substance P ou du BNP. Chaque peptide sera perfusé en trois doses graduées pendant cinq minutes. Après l'administration des trois peptides, les sujets seront autorisés à se reposer pendant une heure. Ensuite, ils recevront une dose orale unique de sitagliptine 200 mg et seront laissés au repos pendant 90 minutes. Nous répéterons les mesures de base et les perfusions de peptides avec une période de repos intermédiaire. Le traitement et le protocole de l'étude de quatre semaines seront répétés après un sevrage de trois semaines, jusqu'à ce que les participants aient terminé les deux bras.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

32

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37205
        • Vanderbilt University Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 60 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Les patients souffrant d'hypertension essentielle définie comme ayant

    1. pression artérielle systolique (PAS) assise non traitée de 130 mmHg ou plus à trois occasions distinctes, ou
    2. TA diastolique (PAD) en position assise non traitée de 80 ou plus à trois occasions distinctes, ou
    3. pris des antihypertenseurs pendant au moins six mois.

  2. Pour les sujets féminins, les conditions suivantes doivent être remplies :

    1. statut postménopausique depuis au moins un an, ou
    2. état de stérilisation post-chirurgicale, ou
    3. si elle est en âge de procréer, utilisation d'un moyen de contraception adéquat et volonté de subir un test urinaire de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (hCG) avant le traitement médicamenteux et chaque jour d'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Présence d'une forme secondaire d'hypertension
  2. Hypertension symptomatique et/ou PAS > 170 mmHg ou TAD > 110 mmHg, pertinents pour la période de sevrage
  3. Antécédents d'hypersensibilité ou d'allergie à l'un des médicaments à l'étude, médicaments de classes chimiques similaires, inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEi), ARA ou NEPi, ainsi que contre-indications connues ou suspectées aux médicaments à l'étude
  4. Antécédents d'œdème de Quincke
  5. Antécédents de pancréatite ou lésions pancréatiques connues
  6. Antécédents de maladies cardiovasculaires importantes (autres que l'hypertension essentielle et l'hypertrophie ventriculaire gauche)
  7. Hypotension symptomatique et/ou PAS < 100 mmHg au dépistage ou < 95 mmHg pendant l'étude
  8. Potassium sérique> 5,2 mmol / L lors du dépistage ou> 5,4 mmol / L pendant l'étude
  9. Les personnes utilisant des contraceptifs oraux et les fumeurs afin de réduire le risque de thrombose suite à la pose d'un cathéter artériel
  10. Antécédents de maladie neurologique grave telle qu'hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, convulsions ou accident ischémique transitoire dans les six mois
  11. Présence de troubles pulmonaires importants
  12. Diabète de type 1
  13. Diabète sucré de type 2 mal contrôlé (T2DM), défini comme un HgbA1c > 9 %
  14. Hématocrite <35 %
  15. Insuffisance rénale [taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 mL/min/1,73 m2] tel que déterminé par l'équation à quatre variables de la Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD), où la créatinine sérique (Scr) est exprimée en mg/dL et l'âge en années : DFGe (mL/min/1,73 m2) = 175 • Scr-1.154 • âge-0,203 • (1,212 si Noir) • (0,742 si femme)
  16. Utilisation d'un traitement hormonal substitutif
  17. Allaitement et grossesse
  18. Antécédents ou présence de troubles immunologiques ou hématologiques
  19. Antécédents de malignité autre que le cancer de la peau autre que le mélanome
  20. Diagnostic d'asthme nécessitant l'utilisation d'un bêta-agoniste inhalé plus d'une fois par semaine
  21. Insuffisance gastro-intestinale cliniquement significative pouvant interférer avec l'absorption du médicament
  22. Insuffisance hépatique [aspartate amino transaminase (AST) et/ou alanine amino transaminase (ALT) > 3,0 x limite supérieure de la plage normale]
  23. Toute maladie sous-jacente ou aiguë nécessitant une médication régulière qui pourrait éventuellement constituer une menace pour le sujet ou rendre difficile la mise en œuvre du protocole ou l'interprétation des résultats de l'étude, telle que l'arthrite traitée avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens
  24. Traitement par corticothérapie systémique chronique au cours de la dernière année
  25. Traitement aux sels de lithium
  26. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues
  27. Traitement avec tout médicament expérimental au cours du mois précédant l'étude
  28. Conditions mentales rendant le sujet incapable de comprendre la nature, la portée et les conséquences possibles de l'étude
  29. Incapacité à se conformer au protocole, par exemple, attitude non coopérative, incapacité à revenir pour des visites de suivi et improbabilité de terminer l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: valsartan puis LCZ696

Après un traitement de quatre semaines avec du valsartan, les participants recevront des perfusions intra-artérielles de bradykinine, de substance P et de BNP en présence et en l'absence de sitagliptine.

Ensuite, après trois semaines de sevrage et quatre semaines de traitement avec LCZ696, les participants recevront des perfusions intra-artérielles de bradykinine, de substance P et de BNP en présence et en l'absence de sitagliptine.
Médicament: Valsartan
valsartan oral
Médicament: LCZ696
oral LCZ696
Autres noms:
  • Entresto
Médicament: Bradykinine
Bradykinine intra-artérielle à trois doses graduées
Médicament: Substance P
Substance P intra-artérielle à trois doses graduées
Médicament: BNP
BNP intra-artériel à trois doses graduées
Autres noms:
  • Nésiritide
Médicament: Sitagliptine
sitagliptine orale
Autres noms:
  • Januvia
Comparateur actif: LCZ696 puis valsartan

Après un traitement de quatre semaines avec LCZ696, les participants recevront des perfusions intra-artérielles de bradykinine, de substance P et de BNP en présence et en l'absence de sitagliptine.

Ensuite, après un sevrage de trois semaines et un traitement de quatre semaines avec du valsartan, les participants recevront des perfusions intra-artérielles de bradykinine, de substance P et de BNP en présence et en l'absence de sitagliptine.
Médicament: Valsartan
valsartan oral
Médicament: LCZ696
oral LCZ696
Autres noms:
  • Entresto
Médicament: Bradykinine
Bradykinine intra-artérielle à trois doses graduées
Médicament: Substance P
Substance P intra-artérielle à trois doses graduées
Médicament: BNP
BNP intra-artériel à trois doses graduées
Autres noms:
  • Nésiritide
Médicament: Sitagliptine
sitagliptine orale
Autres noms:
  • Januvia

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
circulation sanguine de l'avant-bras
Délai: Après un traitement de quatre semaines avec chaque médicament croisé
Débit sanguin de l'avant-bras mesuré par pléthysmographie à jauge de contrainte avant et après perfusion intra-artérielle de peptides
Après un traitement de quatre semaines avec chaque médicament croisé
libération d'activateur de plasminogène de type tissulaire
Délai: Après un traitement de quatre semaines avec chaque médicament croisé
La libération nette de t-PA à travers l'avant-bras sera mesurée avant et après la perfusion intra-artérielle de bradykinine et de substance P
Après un traitement de quatre semaines avec chaque médicament croisé

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
libération de noradrénaline
Délai: Après un traitement de quatre semaines avec chaque médicament croisé
La libération nette de norépinéphrine à travers l'avant-bras sera mesurée avant et après la perfusion intra-artérielle de chaque peptide
Après un traitement de quatre semaines avec chaque médicament croisé

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Vanderbilt University Medical Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

15 novembre 2018

Achèvement primaire (Estimé)

1 juillet 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 décembre 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 novembre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 novembre 2018

Première publication (Réel)

13 novembre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

5 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 mars 2024

Dernière vérification

1 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB#170762

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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