A GNC-038, egy tetraspecifikus antitest vizsgálata R/R diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. a résztvevők megérthetik és aláírhatják a beleegyező nyilatkozatot, és önkéntesen kell részt venniük;
2. Nincs nemi korlát;
3. Életkor: ≥18 év és ≤75 év;
4. Várható túlélési idő ≥ 3 hónap;
5. Diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL) szenvedett, amelyet szövettani vagy citológiai vizsgálat igazolt;

6. a. Azok, akik visszatérő vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL) szenvednek.

   b. Visszatérő vagy refrakter résztvevők, akik a vizsgálók megállapítása szerint nem alkalmazhatók/tolerálhatók más kezeléseknél.

   A visszatérő és a tűzálló a következőképpen definiálható:

   A kiújuló a betegség progressziója megfelelő kezelés után a remisszióig, ahol legalább egy adag rituximabot tartalmaz.

   A refrakter azt jelenti, hogy a rituximab tartalmú sémával (kombinált kemoterápia vagy monoterápia) nem reagál a megfelelő kezelésre, vagy a betegség progressziója a kezelés alatt/a megfelelő kezelés befejezését követő 6 hónapon belül történik.

   A „megfelelő kezelés rituximab-kezeléssel” a rituximab kemoterápiával kombinált kezelését jelenti a patológiás típus és a betegség stádiumának követelményei alapján, vagy rituximab monoterápia 375 mg/m2 injekcióval, legalább heti 4 alkalommal. A „kezelés alatti előrehaladás” legalább egy rituximab-ciklus, valamint kemoterápia vagy monoterápia befejezését igényli, ha az indukciós terápia során javul; Ha a fenntartó terápia során előrelépés történt, legalább egy injekciót be kell fejezni. Az „enyhítés” magában foglalja a teljes és részleges enyhítést.

7. A szűrési időszak alatt mérhető elváltozások vannak (a nyirokcsomó-léziók bármely hosszú átmérője ≥ 1,5 cm, vagy a csomón kívüli elváltozások bármely hosszú átmérője 1,0 cm-nél nagyobb);
8. Fizikai erőnléti pontszám ECOG≤2；
9. A korábbi daganatellenes terápia toxicitása visszaállt az NCI-CTCAE v5.0 által meghatározott ≤1 szintre (a vizsgálók figyelembe vették a betegséggel összefüggésbe hozható indikátorokat, például anémiát, és kizárták azokat a toxicitásokat, amelyeket a vizsgálók szerint nem jelent biztonsági kockázatot, például alopecia, 2. fokozatú perifériás neurotoxicitás és hormonpótló terápiával stabilizált hypothyreosis);

10. A szervműködés az első beadást megelőző 7 napon belül a következő követelményeknek felel meg:

    • Csontvelő funkció: Vérátömlesztés hiánya, G-CSF alkalmazása (2 héten belül nem használnak hosszú hatású fehérítő tűt) és gyógyszeres korrekció esetén a szűrést megelőző 7 napon belül a neutrofilszám (ANC) abszolút értéke ≥1,0×109/L (a csontvelő-infiltrációval rendelkező résztvevők ≥0,5×109/L); Hemoglobin ≥80 g/l (csontvelő-infiltrációban szenvedőknél ≥70 g/l); Thrombocytaszám ≥50×109/L;
    • Májfunkció: A szűrést megelőző 7 napon belüli korrekciós hepatoprotektív gyógyszerek hiányában a teljes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN (TBIL ≤3 ULN Gilbert-szindrómás betegeknél), transzamináz (AST/ALT) ≤ 2,5 ULN (a betegeknél tumor infiltráció a májban ≤5,0 ULN);
    • Vesefunkció: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN és kreatinin clearance (Ccr) ≥ 50 ml/perc (a Cockcroft és Gault képlet szerint);
    • Rutin vizelet / 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározása: kvalitatív vizeletfehérje ≤1+ (ha kvalitatív vizeletfehérje ≥2+, akkor a 24 órás vizeletfehérje < 1g is beleszámítható);
    • Szívműködés: bal kamrai ejekciós frakció ≥50%;
    • Alvadási funkció: fibrinogén (FIB) ≥1,5g/L; aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) ≤1,5 ​​× ULN; protrombin idő (PT) ≤1,5 ​​× ULN.
11. Termékenységgel rendelkező női résztvevőknek vagy férfi résztvevőknek, akiknek partnere(i) termékeny, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az első beadást megelőző 7. naptól a beadást követő 24. hétig. A termékenységgel rendelkező női résztvevőknek negatív szérum/vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk az első adag beadása előtt 7 nappal.
12. Az alanyok képesek és hajlandók követni a vizsgálati protokollban meghatározott viziteket, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb, a vizsgálattal kapcsolatos eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

1. 3. vagy annál magasabb fokozatú tüdőbetegsége van az NCI-CTCAE v5.0 szerint; Jelenlegi intersticiális tüdőbetegségben (ILD) szenvedő betegek (kivéve azokat, akik korábbi intersticiális tüdőgyulladásból felépültek);
2. Aktív fertőzések, amelyek szisztémás kezelést igényelnek, mint például súlyos tüdőgyulladás, bakterémia, szepszis stb.;
3. Aktív tuberkulózis;
4. Aktív autoimmun betegségek kockázatának kitett résztvevők, mint pl.: szisztémás lupus erythematosus, pikkelysömör szisztémás kezelése, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, hashimoto thyreoiditis stb., az I-es típusú cukorbetegség kivételével csak helyettesítő terápiával lehet kontrollálni a hypothyreosisot, nincs szisztémás kezelés bőrbetegségek (például vitiligo, pikkelysömör), autoimmun betegség által okozott B-sejtek;
5. Más rosszindulatú daganatokkal komplikált a GNC-038 kezelést megelőző 5 éven belül, kivéve a nem melanómás bőrrákot in situ, a felületes húgyhólyagrákot, a méhnyakrákot in situ, a gyomor-bélrendszeri intramucosalis rákot, a mellrákot és a lokalizált prosztatarákot, amelyeket már gyógyítottak és 5 éven belül nem ismétlődött meg;
6. HBsAg vagy HBcAb pozitív és HBV-DNS teszt ≥ULN; HCV antitest pozitív és HCV-RNS≥ULN; HIV antitest pozitív;
7. Vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel rosszul kontrollált magas vérnyomásban szenvedők (szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm);

8. Súlyos szívbetegség anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan:

   • Vannak súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, mint például kamrai aritmiák, III. fokozatú atrioventricularis blokk, amelyek klinikai beavatkozást igényelnek;
   • Megnyúlt QT-intervallumú résztvevők (férfi QTc > 450 msec vagy nő QTc > 470 msec);
   • Akut koszorúér-szindróma, pangásos szívelégtelenség, aorta disszekció, szélütés vagy egyéb, 3. fokozatú vagy annál magasabb kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris események az első beadást megelőző 6 hónapon belül fordultak elő;
   • New York Heart Association (NYHA) II., III. vagy IV. fokozatú pangásos szívelégtelenség;
9. Olyan betegek, akiknek kórtörténetében allergiás a rekombináns humanizált antitestekre vagy a GNC-038 bármely segédanyagára;
10. Terhes vagy szoptató nők;
11. Invázió van a központi idegrendszerben;
12. Jelen vizsgálat beadását megelőző 28 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy a vizsgálati időszak alatt jelentős műtéten esett át (kivéve az olyan műtéteket, mint pl. szúrás vagy nyirokcsomó-biopszia);
13. Szervátültetést vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt (ALLo-HSCT) fogadott el;
14. Elfogadta az autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációt (Auto-HSCT) a GNC-038 kezelést megelőző 12 héten belül;
15. Jelenleg immunszuppresszív szerek alkalmazása a GNC-038-kezelést megelőző 2 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan: ciklosporint, takrolimuszt stb.; nagy dózisú glükokortikoidok adása a GNC-038-kezelést megelőző 2 héten belül (14 napnál tovább, stabil dózis >30 mg prednizont vagy más glükokortikoidokat ugyanabban a dózisban naponta);
16. sugárkezelésben részesült a GNC-038 kezelést megelőző 4 héten belül;
17. A GNC-038 kezelést megelőző 4 héten belül anti-CD20 vagy anti-CD79b kezelést kapott, és továbbra is reagált;
18. A GNC-038 kezelést megelőző 2 héten belül kemoterápiát, kis molekulájú célzott gyógyszereket kapott;
19. CAR-T kezelést kapott a GNC-038 kezelést megelőző 12 héten belül.
20. a GNC-038 kezelést megelőző 4 héten belül bármely más klinikai vizsgálatban részt vett;
21. Egyéb olyan állapotok, amelyekről a vizsgáló úgy véli, hogy nem alkalmas a klinikai vizsgálatban való részvételre.