GANNET53: Ganetespib nel carcinoma ovarico metastatico, mutante p53, resistente al platino

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare e datare un documento di consenso informato scritto
• Pazienti di sesso femminile di età ≥18 anni
• Ovarico epiteliale sieroso di alto grado, endometrioide di alto grado o indifferenziato, tuba di Falloppio o carcinoma peritoneale primario

• Pazienti nella parte II: sieroso di alto grado, endometrioide di alto grado o ovarico epiteliale indifferenziato, tubo di Falloppio o cancro peritoneale primario confermato dall'istopatologia centrale attraverso campioni di tumore in paraffina fissati in formalina (FFPE) o campioni di tumore fresco congelato.

  • Malattia resistente al platino:

• malattia primaria resistente al platino: progressione > 1 mese e ≤ 6 mesi dopo il completamento della terapia primaria a base di platino
• malattia secondaria resistente al platino (inclusa malattia secondaria refrattaria al platino): progressione ≤ 6 mesi dopo (o durante) terapia reiterata a base di platino
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 o valutabile secondo i criteri CA-125 del GCIG (Eastern Cooperative Oncology Group)
• Performance status ECOG di 0-1
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi come valutato dallo sperimentatore

Adeguata funzione del midollo osseo:

• Piastrine ≥100 x 109/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Emoglobina ≥ 8,5 g/dl. I pazienti possono ricevere trasfusioni di sangue per mantenere valori di emoglobina > 8,5 g/dl.

Adeguate funzioni degli organi:

• Creatinina < 2 mg/dl (<177 µmol/L)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma
• SGOT (siero glutammato ossalacetato transaminasi)/SGPT (siero glutammato piruvato transaminasi) (AST/ALT) ≤ 3 x limite superiore della norma
• Analisi delle urine o dipstick urinario per proteinuria inferiore a 2+. I pazienti con ≥ 2+ sul dipstick devono essere sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare < 1 g di proteine/24 ore. In alternativa, il test della proteinuria può essere eseguito secondo gli standard locali
• Test di gravidanza su siero/urina negativo in donne in età fertile (WOCBP, vedere paragrafo 5). I WOCBP che sono sessualmente attivi, accettano di utilizzare mezzi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo il trattamento dello studio. Sono consentiti metodi di contraccezione non ormonali accettati ed efficaci e l'astinenza sessuale o partner vasectomizzati (>3 mesi prima). La vasectomia deve essere confermata da due analisi del seme negative.
• Disponibilità di tessuto di cancro ovarico d'archivio per la revisione istopatologica centrale e l'analisi mutazionale di p53

Criteri di esclusione:

• Tumori ovarici a basso potenziale di malignità (es. tumori borderline)
• Malattia primaria refrattaria al platino (progressione durante la chemioterapia primaria a base di platino)

TRATTAMENTO PRECEDENTE, IN CORSO O PROGRAMMATO:

• Trattamento precedente con > 2 regimi chemioterapici nel contesto platino-resistente (escluse le terapie mirate ed endocrine).
• Più di 4 precedenti linee di chemioterapia.
• Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della prima dose di ganetespib

CONDIZIONI O PROCEDURE PRECEDENTI O CONCOMITANTI:

• Pazienti con una storia di precedenti tumori maligni, ad eccezione di un periodo di tempo libero da malattia ≥ 3 anni prima della randomizzazione.
• Pazienti con pregressi carcinomi in situ, ad eccezione di:

viene data la rimozione completa del tumore

• Anamnesi nota di reazioni allergiche o di ipersensibilità gravi (grado 3 o 4) agli eccipienti (ad es. polietilenglicole [PEG] 300 e polisorbato 80)
• Anamnesi di intolleranza o ipersensibilità al paclitaxel e/o eventi avversi correlati al paclitaxel che hanno portato alla sospensione definitiva del paclitaxel
• Neuropatia periferica di grado > 2 secondo NCI CTCAE (Common Toxicity Criteria for Adverse Effects), versione 4.03, entro 4 settimane prima della randomizzazione
• Ostruzione intestinale sintomatica clinica al momento dello screening
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra definita da MUGA (acquisizione multigated)/ECHO al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche
• Malattia cardiaca significativa: New York Heart Association (NYHA) Classe 3 o 4; infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; angina instabile; angioplastica coronarica o bypass coronarico (CABG) negli ultimi 6 mesi; o aritmie cardiache atriali o ventricolari non controllate.
• Storia di sindrome del QT prolungato o membro della famiglia con sindrome del QT prolungato
• Intervallo QTc (intervallo QT corretto) > 470 msec quando viene calcolata la media di 3 valori ECG consecutivi
• Tachicardia ventricolare o tachicardia sopraventricolare che richiede un trattamento con un farmaco antiaritmico di classe Ia (ad es. chinidina, procainamide, disopiramide) o un farmaco antiaritmico di classe III (ad es. sotalolo, amiodarone, dofetilide). È consentito l'uso di altri farmaci antiaritmici
• Blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado, eccetto:

trattati con un pacemaker permanente

• Blocco di branca sinistro completo (LBBB)
• Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza, la compliance del paziente o precluderebbe al paziente il completamento con successo dello studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Donne in gravidanza o in allattamento