Antiretroviraalisten lääkkeiden ja niihin liittyvien lääkkeiden farmakokineettinen tutkimus raskauden aikana ja sen jälkeen

Raskaana olevat naiset kokevat ainutlaatuisia fysiologisia muutoksia, jotka voivat johtaa kliinisesti merkittäviin muutoksiin lääkkeen PK:issa. Valitettavasti kliinisiä tutkimuksia on tehty vain vähän ARV:n, tuberkuloosin ja hormonaalisten ehkäisylääkkeiden PK:iden tutkimiseksi raskaana olevilla naisilla. Asianmukaisten annostusohjelmien kehittäminen HIV-tartunnan saaneelle raskaana olevalle naiselle on ratkaisevan tärkeää sekä äidin että sikiön terveyden kannalta. Yliannostus voi johtaa äidin haittavaikutuksiin ja lisääntyneeseen sikiötoksisuuden riskiin, kun taas aliannostus voi johtaa riittämättömään virologiseen hallintaan, lisääntyneeseen lääkeresistenssimutaatioiden kehittymisriskiin ja lisääntyneeseen perinataaliseen HIV-tartuntaan. Tässä tutkimuksessa arvioitiin raskauden aikana käytettyjen ARV-lääkkeiden PK:t; raskauden aikana käytettyjen tuberkuloosilääkkeiden PK:t sekä HIV-positiivisilla ja myös ARV-lääkkeitä käyttävillä naisilla että HIV-negatiivisilla naisilla, jotka eivät käytä ARV-lääkkeitä; sekä ARV-lääkkeiden kanssa otettavien hormonaalisten ehkäisylääkkeiden PK:t.

P1026s on vaiheen IV kliininen tutkimus. Osallistujia ei määrätty tutkittaviin lääkkeisiin, mutta he saivat jo lääkkeet kliiniseen hoitoon kliinisen hoitohenkilöstön määräyksellä. Heidät otettiin mukaan tutkimusryhmiin kliinisen hoidon kautta saamiensa lääkkeiden mukaan, ja jos he saivat useita kiinnostavia lääkkeitä, he pystyivät ilmoittautumaan useisiin haaroihin samanaikaisesti. Mitään lääkkeitä ei toimitettu osana tätä tutkimusta. Tämä havainnointitutkimus lisättiin olemassa olevaan tutkittavan uuden lääkkeen (IND) numeroon, koska useita lääkkeitä tutkittiin suuremmilla annoksilla kuin hyväksytty annos, sen jälkeen kun hyväksytyn annoksen PK-tulokset havaittiin riittämättömiksi.

P1026:t kävivät läpi 10 protokollaversiota, joista ensimmäinen ja viimeinen protokolla valmistuivat vuonna 2002 ja 2016. Uusia tutkimusryhmiä lisättiin ja analysoitiin erikseen jokaisen protokollaversion päivityksen yhteydessä. Yleisesti ottaen tutkimusryhmiä oli viisi: HIV-tartunnan saaneet raskaana olevat naiset, jotka käyttivät ARV-lääkkeitä ilman tuberkuloosihoitoa, HIV-tartunnan saaneet raskaana olevat naiset, jotka saivat ARV-lääkkeitä ensimmäisen linjan tuberkuloosihoidolla, HIV-tartunnan saamattomat raskaana olevat naiset, jotka eivät saaneet ARV-lääkkeitä ensimmäisen linjan tuberkuloosin kanssa HIV-tartunnan saaneet ja HIV-tartunnan saamattomat raskaana olevat naiset, joilla on tai ei ole ARV-lääkkeitä ja joilla on toisen linjan tuberkuloosihoito lääkeresistentin tuberkuloosin hoitoon, ja HIV-tartunnan saaneet synnytyksen jälkeen naiset, jotka käyttävät ARV-lääkkeitä ja hormonaalisia ehkäisyvalmisteita. Kunkin haaran ensisijainen analyysi suunniteltiin ja suoritettiin erillisenä yhden haaran arviointina kiinnostavasta lääkkeestä (tai lääkeaineiden yhdistelmästä).

Naiset, jotka olivat 20 0/7 - 37 6/7 viikkoa raskaana, otettiin mukaan tähän tutkimukseen, ja he pysyivät tutkimuksessa jopa 12 viikkoa synnytyksen jälkeen. Synnytyksen jälkeen naiset otettiin mukaan 2–12 viikkoa synnytyksen jälkeen, ja heitä seurattiin 6–7 viikkoa ehkäisyn aloittamisen jälkeen. Vauvat otettiin mukaan kohdunsisäisesti ja heitä seurattiin 16-24 elinviikkoa. Kaikilla opintokäynneillä osallistujille tehtiin sairaushistoria, fyysinen koe ja verikoe. Joillakin käynneillä joissakin käsivarsissa oleville naisille tehtiin vanupuikko emättimestä. Verenotto äidiltä ja irronnut napanuora tapahtui synnytyksen aikana. Intensiivinen PK-näytteenotto suoritettiin tutkimuskäynneillä raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana ja/tai synnytyksen jälkeen tutkimusryhmästä riippuen. Lisätutkimuskäyntejä on saatettu tapahtua määrätystä ARV-lääkeohjelmasta riippuen. Imeväisten pesun PK-näytteet kerättiin 2-10, 18-28, 36-72 tuntia syntymän jälkeen ja 5-9 elämänpäivänä.

Kaikissa P1026s-protokollien versioissa on yhteensä 49 tutkimushaaraa. 49 tutkimushaarasta kahdella ei ollut farmakokinetiikkatietoja* [vain didanosiinin viivästyneen vapautumisen (DDI) ja lopinaviirin/ritonaviirin (LPV/RTV) afrikkalaiset paikat]; 2 ei koskaan osallistunut osallistujiin [amprenaviiri (APV) ja nevirapiini/rifampisiini (NVP/RIF) vähintään yhdellä ensimmäisen linjan tuberkuloosilääkkeellä]; 9 ovat testattavana/analysoitavana johtuen eräanalyysistä, joka on tehtävä tutkimuksen päätyttyä, pitkällisen kehitys-, validointi- ja hyväksymisprosessin (lainsäädännölliset rasitteet) sekä COVID-19-pandemiaan liittyvien laboratorioviivästysten vuoksi. [kaikki tuberkuloosihaarat ja kaikki paitsi 3 ehkäisyhaaraa (atatsanaviiri/ritonaviiri/tenofoviiri (ATV/RTV/TFV) etonogestreelin (ENG) kanssa, efavirentsi (EFV) ENG:n kanssa ja LPV/RTV ENG:n kanssa]; ja 8 valmistuivat aikaisemmin kuin 26. joulukuuta 2007 [nevirapiini (NVP), abakaviiri (ABC), LPV/RTV 400/100 mg kahdesti päivässä (b.i.d.), LPV/RTV 400/100 mg sitten 533/133 mg b.i.d (NFVlfinavir. emtrisitabiini (FTC), indinaviiri/ritonaviiri (IDV/RTV) ja tipranaviiri/ritonaviiri]. Tässä lähetyksessä Tulokset-osiossa esitetään osallistujien virtaus, lähtötilanteen ominaisuudet ja haittatapahtumat kaikille tutkimusryhmille (lukuun ottamatta kahta haaraa, jotka eivät koskaan ilmoittautuneet) sekä tulosmittaustulokset 28 jäljellä olevalle tutkimushaaralle, jotka on saatu päätökseen ja joiden lopulliset tulokset ovat saatavilla. Ennen 26. joulukuuta 2007 valmistuneiden tutkimusryhmien tulosmittaukset löytyvät tutkimusjulkaisuista Viittaukset-osiossa.

Aseiden, joiden ilmoittautumisaste on erittäin alhainen (N<3), joitakin tuloksia koko tietueen aikana (esim. lähtötilanteen ominaisuuksia ja tulosmittareita) ei raportoitu, jotta yksittäisten osallistujien tiedot eivät olisi tunnistettavissa.

Tulosmitat-osiossa voi olla useita tulosmittareita samoilla PK-parametreilla (esim. AUC12) riippuen eri yksiköistä tai analyyseissä käytetyistä yhteenvetotilastoista (kuten mediaani vaihteluvälillä vs. mediaani kvartiilivälillä (IQR)).