Trasferimento genico AC6 in pazienti con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra insufficienza cardiaca (FLOURISH)

Criterio di inclusione:

1. Età da 18 a 80 anni inclusi, con storia di insufficienza cardiaca (HF).
2. Attuali sintomi di scompenso cardiaco con classificazione funzionale NYHA Classe da II a IV (inclusa) allo Screening (Visita 1).
3. Attualmente sta ricevendo una terapia medica standard per lo scompenso cardiaco tollerata in modo ottimale, come definito dalle linee guida per l'insufficienza cardiaca dell'American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC) e aggiornamento mirato insieme a un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi)/bloccanti del recettore dell'angiotensina II ( ARB), diuretici e sacubitril/valsartan per 4 settimane o più, senza modifiche della terapia farmacologica o del regime posologico, prima della Visita 1 (e continuazione della stessa terapia per scompenso cardiaco fino alla Visita 2).
4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) da ≥ 10 a ≤ 35% come determinato dall'ecocardiogramma di screening (ECHO).
5. NT pro BNP ≥ 400 pg/mL.
6. Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico di bypass dell'arteria coronaria, almeno un condotto deve essere pervio e quindi modificabile per l'articolo di prova.
7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di 2 giorni dalla somministrazione dell'articolo di prova e non devono essere attualmente in allattamento o allattamento, e le pazienti di sesso femminile e maschile devono essere disposte a utilizzare il controllo delle nascite per 12 settimane dopo la somministrazione dell'articolo di prova se la partner femminile è di capacità fertile. Metodi accettabili di efficace controllo delle nascite includono l'astinenza sessuale totale; un preservativo con spermicida (uomini) in combinazione con metodi di barriera (diaframma, cappuccio cervicale o spugna cervicale); controllo delle nascite ormonale (contraccettivi orali o iniettabili); dispositivi intrauterini; o sterilizzazione chirurgica (vasectomia e test che mostrino l'assenza di spermatozoi nello sperma per gli uomini e legatura bilaterale delle tube +/- ovariectomia per le donne).
8. Disposto a fornire il consenso informato coerente con la Conferenza internazionale sull'armonizzazione delle buone pratiche cliniche.

Criteri di esclusione:

1. Uso di terapia vasodilatatoria o inotropa per via endovenosa (IV) entro 24 ore prima della Visita 2.
2. Angina instabile entro 3 mesi dalla visita 1.
3. Rivascolarizzazione coronarica pianificata o prevista entro 6 mesi prima della Visita 1.
4. I soggetti candidati alla rivascolarizzazione non sono considerati idonei per questo studio; pertanto, se un soggetto presenta un'ischemia del miocardio vitale > 15% ed è candidato alla rivascolarizzazione, tale soggetto non sarà idoneo a partecipare a questo studio.
5. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello Screening (Visita 1). L'infarto del miocardio è definito da evidenza documentata di aumento e/o diminuzione dei valori dei biomarcatori cardiaci (preferibilmente troponina cardiaca) con almeno un valore al di sopra del limite di riferimento superiore del 99° percentile e sintomi ischemici, alterazioni dell'elettrocardiogramma, evidenza di imaging di perdita di miocardio o nuova anomalia del movimento della parete regionale, o identificazione di un trombo intracoronarico mediante angiografia coronarica.
6. Trombocitopenia (< 100.000 piastrine/µL) o diatesi emorragica.
7. Ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dello Screening (Visita 1).
8. Uso di inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 usati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2.

9. Cardiaco:

   1. Biopsia che documenta la causa reversibile di cardiomiopatia entro 6 mesi dalla Visita 1 (Screening) se disponibile come parte della precedente storia cardiaca del paziente.
   2. Scompenso cardiaco acuto.
   3. Se angiogramma coronarico entro 6 mesi, con presenza di grave malattia coronarica a tre vasi non trattata o malattia coronarica principale sinistra non protetta o anatomia coronarica non idonea per la procedura di studio (ad esempio, tortuosità arteriosa, ecc.) prima della randomizzazione (Visita 2).
   4. Uso di diuretici EV entro 12 ore dalla randomizzazione (Visita 2).
   5. Cardiopatia valvolare non trattata emodinamicamente significativa in base alle linee guida AHA/ACC sulle cardiopatie valvolari.
   6. Evidenze attuali di cardiomiopatia restrittiva, peripartum, virale, infettiva, infiltrativa o infiammatoria.
   7. Versamento pericardico significativo allo Screening (Visita 1) o al momento della somministrazione dell'articolo di prova.
   8. Aritmie ventricolari attuali non trattate.
   9. Attualmente in attesa di un trapianto cardiaco pianificato o di un dispositivo di assistenza ventricolare.
   10. Cardiopatia congenita (diversa da difetto del setto ventricolare piccolo o emodinamicamente non significativo o difetto del setto atriale).
   11. Terapia del dispositivo come indicato di seguito:

   io. La terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT), o CRT-D/P, non è consentita entro 6 mesi dall'impianto.

   ii. Defibrillatore cardioverter impiantabile o impianto di pacemaker non è consentito se impiantato < 30 giorni prima dello screening (Visita 1).

   iii. Il dispositivo CardioMems non è consentito.

   l. Pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mm Hg o < 90 mm Hg alla visita 1 o 2.

   M. Pressione arteriosa diastolica ≥ 95 mm Hg alla Visita 1 o 2.

10. Test del cammino di 6 minuti (6MWT):

    1. Incapacità di eseguire il 6MWT per ragioni non correlate all'insufficienza cardiaca (p. es., limitazioni fisiche, malattia vascolare periferica).
    2. Distanza percorsa in 6MWT (6MWD) < 100 m

11. Polmonare:

    1. Malattia polmonare che richiede ossigenoterapia;
    2. Malattia polmonare ostruttiva cronica grave; malattia polmonare restrittiva.
12. Infezione delle vie respiratorie superiori entro 4 settimane dallo screening (Visita 1).
13. Storia del trapianto di organi.
14. Sindrome virale con febbre ≥101° Fahrenheit (il paziente può essere riconsiderato per l'arruolamento 4 settimane dopo la risoluzione della sindrome virale).
15. Storia di virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita, storia di virus dell'epatite C o immunosoppressione da farmaci (corticosteroidi, metotrexato, ciclofosfamide, ciclosporina).
16. Presenza di eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault.
17. Pazienti con aspettativa di vita < 1 anno.
18. Malattia epatica Child Pugh B o C documentata.
19. Indice di massa corporea ≥ 40 kg/m2.
20. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico o registro entro 30 giorni prima della randomizzazione (visita 2).
21. Emoglobina ≤ 10 gm/dL.
22. Precedente storia di malignità.
23. Precedenti di trasferimento genico.