Olaparib nel glioma mutante IDH ricorrente (OLAGLI)

Criterio di inclusione:

1. Affiliazione a un sistema previdenziale francese (beneficiario o cessionario) esclusa AME.
2. Conferma istologica di glioma di alto grado di grado III o IV o evidenza di trasformazione anaplastica (basata su analisi istologiche o radiologiche) di un precedente glioma di grado II
3. Il tumore è mutato per il gene IDH1 o IDH2 (rilevato mediante immunochimica R132HIDH o sequenziamento IDH1/IDH2)
4. Recidiva dopo radioterapia e almeno una linea di chemioterapia alchilante (Temozolomide o PCV (Procarbazina, CCNU, Vincristina) (La chirurgia alla recidiva è consentita prima dell'inclusione nello studio)
5. Recidiva che si verifica a più di 12 settimane dalla fine della radioterapia o che si verifica al di fuori del volume irradiato
6. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
7. Età ≥ 18 anni

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni Conta assoluta dei neutrofili (CAN) ≥ 1,5 x 109/L Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale

   I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di ≥51 ml/min:

   Clearance stimata della creatinina = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72 a dove F=0,85 per le femmine e F=1 per i maschi.

9. KPS ≥ 70
10. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.

11. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

    La postmenopausa è definita come:

    Amenorroica da 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni Livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range post-menopausale per le donne sotto i 50 anni Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni >1 anno prima menopausa indotta da chemioterapia con Intervallo >1 anno dall'ultima sterilizzazione chirurgica delle mestruazioni (ooforectomia bilaterale o isterectomia)

12. I pazienti di sesso maschile e i loro partner, che sono sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione [vedere l'appendice B per i metodi accettabili], per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 3 mesi dopo ultima dose del/i farmaco/i in studio per prevenire la gravidanza in un partner.
13. - I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
14. Malattia misurabile radiologicamente sulla base dei criteri RANO, i. e. almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere accuratamente valutata al basale mediante risonanza magnetica ed è adatta per una valutazione ripetuta. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
15. Il campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dal cancro primario deve essere disponibile per il test centrale. Se non c'è una conferma scritta della disponibilità di un campione di tumore archiviato prima dell'arruolamento, il paziente non è idoneo per lo studio.
16. Per essere inclusi nella ricerca facoltativa sui biomarcatori, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

Fornitura del consenso informato per la ricerca sui biomarcatori Se un paziente rifiuta di partecipare alla ricerca genetica esplorativa facoltativa o alla ricerca facoltativa sui biomarcatori, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente. Il paziente non sarà escluso da altri aspetti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
2. Precedente iscrizione al presente studio
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nell'ultimo mese
4. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib.
5. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1 o altri tumori solidi compresi i linfomi (senza interessamento del midollo osseo) trattati curativamente senza evidenza di malattia per ≥5 anni. I pazienti con una storia di carcinoma mammario triplo negativo localizzato possono essere ammissibili, a condizione che abbiano completato la chemioterapia adiuvante più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica.
6. ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo
7. Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
8. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
9. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
10. Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
11. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
12. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
13. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
14. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
15. Donne che allattano.
16. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
17. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
18. Pazienti con epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei
19. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
20. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, per la tempistica fare riferimento al criterio di inclusione n.8)