Irinotecan orale aromatizzato VAL-413 (Orotecan®) somministrato con temozolomide per il trattamento di tumori solidi pediatrici ricorrenti

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un'età compresa tra 1 anno e ≤ 30 anni al momento dell'ingresso nello studio.
2. I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di un tumore solido o di un tumore del SNC alla diagnosi iniziale o alla recidiva.
3. La malattia misurabile o valutabile non è richiesta per l'arruolamento in questo studio di sicurezza/fattibilità.
4. L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile o per la quale irinotecan e/o temozolomide sono opzioni terapeutiche accettabili in base allo standard di cura esistente disponibile.
5. Karnofsky Performance Status ≥ 50% per pazienti di età > 16 anni e Lansky Performance Status ≥ 50 per pazienti di età ≤ 16 anni. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
6. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e per 30 giorni dopo il trattamento in studio. (L'astinenza è considerata un metodo accettabile di contraccezione efficace.)
7. È consentito un precedente trattamento con temozolomide, vincristina o irinotecan, anche se i pazienti non devono aver avuto progressione della malattia durante il trattamento con irinotecan, vincristina o temozolomide.

8. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio, come descritto di seguito:

   1. Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 21 giorni dal primo trattamento in studio, ma nitrosourea entro 8 settimane (42 giorni) dal primo trattamento in studio
   2. Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad esempio, non associati a calo della conta piastrinica o dei neutrofili): non devono aver ricevuto queste terapie entro 7 giorni dal primo trattamento in studio o almeno 5 emivite dell'agente (a seconda di quale dei due sia più a lungo)
   3. Terapia con anticorpi: devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'ultima dose di anticorpi prima del primo trattamento in studio
   4. Radioterapia: devono essere trascorse almeno due settimane dall'ultima radiazione palliativa locale (piccolo porto) prima del primo trattamento in studio. Devono essere trascorse almeno 6 settimane se è stata somministrata una radiazione più consistente (ad es., >50% bacino, craniospinale, corpo intero) o terapia radiomarcata con 131I MIBG o altra terapia radiofarmaceutica.
   5. Chemioterapia ad alte dosi con trapianto/salvataggio di cellule staminali autologhe: devono essere trascorsi almeno due mesi dal ricevimento di cellule staminali ematopoietiche autologhe prima del primo trattamento in studio. I pazienti che hanno avuto trapianti allogenici non sono ammissibili.
   6. Fattori di crescita ematopoietici: non devono essere stati ricevuti nei 14 giorni precedenti al primo trattamento in studio per un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni prima del primo trattamento in studio per fattore di crescita a breve durata d'azione.
9. Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/µL
10. Conta piastrinica ≥100.000/µL (indipendente dalle trasfusioni, definita come non ricevere trasfusioni piastriniche entro un periodo di 7 giorni prima del primo trattamento in studio)
11. Emoglobina ≥ 8,0 gm/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi) NOTA: i pazienti con tumore metastatico nel midollo osseo SONO idonei a condizione che siano soddisfatti i criteri ematologici di cui sopra.

12. Clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o creatinina sierica in base all'età/sesso come segue:

    Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschio Femmina da 1 a < 2 anni 0,6 0,6 da 2 a < 6 anni 0,8 0,8 da 6 a < 10 anni 1 1 da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4

    ≥ 16 anni 1,7 1,4

    I valori soglia di creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza dei bambini pubblicati dal CDC.

13. Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
14. SGPT (ALT) ≤ 5 x limite superiore della norma (ULN) per età
15. Albumina sierica ≥ 2 g/dL

Criteri di esclusione:

1. I pazienti con una storia di grave reazione allergica (ad es. Più di una semplice eruzione cutanea) alla dacarbazina o alle cefalosporine di terza generazione non sono idonei.
2. Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei potenziali rischi di eventi avversi fetali e teratogeni. Un test di gravidanza deve essere ottenuto prima di iniziare la chemioterapia nelle pazienti di sesso femminile dopo il menarca.
3. I pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci sperimentali o che hanno ricevuto un farmaco sperimentale negli ultimi 7 giorni prima del primo trattamento in studio, non sono idonei.
4. I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
5. Pazienti che assumono forti induttori del CYP3A4, inclusi ma non limitati a fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina (Trileptal), rifampicina, voriconazolo, itraconazolo, ketoconazolo o altri farmaci antifungini azolici somministrati per via sistemica, aprepitant (Emend) o erba di San Giovanni, in le 2 settimane precedenti al primo trattamento in studio non sono ammissibili.
6. I pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A4 o dell'UGT1A1 nella settimana 1 prima del primo trattamento in studio non sono idonei.
7. I pazienti non devono assumere farmaci noti per inibire la funzione piastrinica o noti per inibire selettivamente l'attività della cicloossigenasi. I medicinali di questa classe sono esclusi, ad eccezione del paracetamolo.
8. Sono esclusi i pazienti con infezioni non controllate, che richiedono antibiotici EV al momento dell'arruolamento o che stanno attualmente ricevendo un trattamento per l'infezione da Clostridium difficile.
9. I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.