CONFORMITÀ ALLE LINEE GUIDA CLINICHE BASATE SULLE Evidenze NELLA GESTIONE DELLA PANCREATITE biliare Acuta (MANCTRA-1)

Sfondo

La pancreatite acuta (AP) è una malattia infiammatoria del pancreas, più comunemente causata da calcoli biliari o uso eccessivo di alcol. Rappresenta una sfida gestionale e un onere sanitario significativo. L'incidenza di AP varia globalmente da 5 a 30 casi ogni 100.000 abitanti/anno, ed è dimostrato che l'incidenza è in aumento negli ultimi anni. Il tasso complessivo di mortalità per AP è di circa il 5% ed è previsto più alto per gli stadi più gravi della malattia. Nella maggior parte dei casi (80%), l'esito dell'AP è rapidamente favorevole. Tuttavia, la pancreatite necrotizzante acuta (ANP) può svilupparsi fino al 20% dei casi ed è associata a tassi significativi di insufficienza d'organo precoce (38%), che necessitano di qualche tipo di intervento chirurgico/endoscopico (38%) e morte (15% ).

Negli Stati Uniti, l'AP è una delle principali cause di cure ospedaliere tra le patologie gastrointestinali: più di 270.000 pazienti vengono ricoverati ogni anno per AP, con un costo aggregato di oltre 2,5 miliardi di dollari all'anno. In Europa, l'incidenza di AP nel Regno Unito è stimata in 15-42 casi per 100.000/anno e aumenta del 2,7% ogni anno.

Diverse società scientifiche hanno pubblicato le loro linee guida di pratica clinica formulando raccomandazioni sulla gestione della AP. Gli argomenti principali di queste linee guida sono la diagnosi, il trattamento antibiotico, la gestione nell'unità di terapia intensiva, la gestione chirurgica e operativa e la gestione dell'addome aperto.

Audit sulla AP biliare sono stati eseguiti in Italia, Germania, Francia e Inghilterra, con risultati abbastanza deludenti. In effetti, in questi audit, il trattamento dell'AP biliare differiva sostanzialmente dalle raccomandazioni. Ad esempio, meno del 15% dei rispondenti ha dichiarato di aver seguito rigorosamente tutte le raccomandazioni incluse nelle linee guida in Germania e il 25,8% dei pazienti non ha ricevuto un trattamento definitivo per AP biliare entro 1 anno nel Regno Unito.

Un recente studio di Singapore che mira a rivedere la gestione clinica dei pazienti con AP in un centro di riferimento HPB alla luce della valutazione della conformità alla International Association of Pancreatology (IAP)/American Pancreatic Association (APA) del 2013 e alle linee guida giapponesi del 2015 ha rilevato che solo il 50% dei pazienti ha ricevuto Ringer lattato per la rianimazione iniziale con fluidi, il 38,7% ha ricevuto antibiotici come profilassi, il 21,4% dei pazienti con AP grave ha avuto una nutrizione enterale precoce e solo il 21,4% dei pazienti con AP biliare ha avuto una colecistectomia di ammissione indice nonostante le raccomandazioni. In un altro recente studio condotto da un gruppo canadese, solo il 25% dei pazienti con calcoli biliari AP è stato sottoposto a colecistectomia nello stesso ricovero. Inoltre, solo un quarto dei pazienti in cui non era possibile una colecistectomia di ammissione all'indice è stato sottoposto a ERCP con sfinterotomia e solo un terzo dei pazienti con calcoli biliari AP e un dotto biliare comune ostruito confermato dall'imaging ha avuto una ERCP e sfinterotomia. La lenta attuazione della raccomandazione sulla colecistectomia precoce è stata segnalata anche in un'indagine danese che chiedeva la conformità alle raccomandazioni del programma nazionale di riferimento per il trattamento dei pazienti con malattia da calcoli biliari, e una simile mancanza di conformità alle linee guida è stata riscontrata in Italia, principalmente per quanto riguarda indicazioni per la gestione endoscopica e chirurgica.

Al contrario, un recente studio condotto in Svezia ha dimostrato che, migliorando la conformità alle attuali linee guida AP, è possibile ridurre il tasso di recidiva e i costi associati. Gli autori hanno scoperto che l'80% dei pazienti con AP biliare è stato sottoposto a trattamento definitivo durante il primo attacco (68% colecistectomia, 17% ERCP e sfinterotomia, 15% entrambi gli interventi).

Inoltre, sono state segnalate differenze complessive significative tra la pratica degli specialisti HPB e dei non specialisti in calcoli biliari AP, in particolare per quanto riguarda la valutazione della gravità, l'indicazione e la tempistica della richiesta di TAC, il supporto nutrizionale e la valutazione del dotto biliare comune prima della colecistectomia.

Questi risultati supportano l'idea che la sola pubblicazione di linee guida sviluppate e approvate a livello nazionale o internazionale sia insufficiente per modificare la pratica dei non specialisti e solleva la questione di come meglio diffondere le raccomandazioni delle linee guida. Rapporti precedenti, compreso quello dalla Francia nel 2012, hanno dimostrato che dalla pubblicazione delle linee guida francesi sono stati notati importanti cambiamenti nella gestione dei pazienti con AP biliare. In particolare, dopo la pubblicazione delle citate linee guida, i livelli di lipasi sono stati misurati per stabilire la diagnosi di AP del 99% (vs. 83% pre-linee guida) e una TAC è stata eseguita a 48 ore dal 69% (vs. 29% pre-linee guida) per valutare la gravità dell'AP. La profilassi antibiotica e la nutrizione enterale sono state proposte dal 20% (vs. 57% pre-linee guida) e 58% (vs. 25% pre-linee guida) per AP necrotizzante.

Gestione della necrosi pancreatica L'infezione della necrosi pancreatica è il driver predominante di morbilità sostenuta e mortalità tardiva nei pazienti con AP grave. Il sottogruppo di pazienti con ANP può affrontare un decorso clinico complesso e prolungato, con una mortalità associata fino al 30% se si sviluppa un'infezione nella raccolta necrotica. La gestione ottimale dei pazienti con necrosi pancreatica richiede un approccio multidisciplinare e recentemente sono state pubblicate linee guida specifiche per questo specifico sottogruppo di pazienti. Sebbene la profilassi antibiotica possa prevenire o ridurre la colonizzazione della necrosi, i risultati degli RCT che valutano questo approccio e le meta-analisi non supportano la profilassi. Di conseguenza, le raccomandazioni applicabili a livello internazionale sono che la profilassi antibiotica per via endovenosa non è raccomandata per la prevenzione delle complicanze infettive nell'AP. Tuttavia, diverse panoramiche globali che valutano i rapporti provenienti da tutto il mondo sull'uso di antibiotici nella profilassi dell'AP hanno mostrato una diffusa diffusione di tale comportamento.

COVID-19 e gestione dell'AP Nel 2020 la diffusione del virus Covid-19 ha rappresentato una pandemia che ha avuto un profondo impatto anche sulla comunità chirurgica. Il costante aumento del numero di pazienti che richiedono cure ha rappresentato una grande sfida per i sistemi sanitari di molti paesi coinvolti e potrebbe essere il loro punto di rottura. In una situazione di emergenza, le risorse devono essere concentrate e utilizzate razionalmente, sia per gestire la pandemia sia per continuare a gestire le malattie preesistenti. In questo contesto, la maggior parte dei reparti chirurgici è stata costretta a riprogrammare la propria attività dando priorità ai casi chirurgici urgenti/emergenti e ai casi oncologici non differibili. Sono molti i modi attraverso i quali lo scoppio della pandemia di Covid-19 potrebbe aver influenzato la pratica clinica quotidiana dei pazienti con PA biliare portando anche al mancato rispetto delle raccomandazioni provenienti dalle linee guida, in particolare quelle riguardanti il ​​trattamento precoce e definitivo con la colecistectomia o ERCP e sfinterotomia. Innanzitutto la raccomandazione di rimandare tutte le procedure endoscopiche non urgenti durante il picco della pandemia. In secondo luogo, la raccomandazione di trattare in modo conservativo le condizioni infiammatorie come la colecistite acuta e l'appendicite acuta, ove possibile.

Il razionale dello studio Nonostante le attuali linee guida pratiche basate sull'evidenza per la gestione dell'AP biliare, in Europa la compliance clinica alle raccomandazioni è scarsa. Gli studi in questo campo hanno identificato importanti discrepanze tra le raccomandazioni basate sull'evidenza e la pratica clinica quotidiana.

Molti ritengono che le linee guida cliniche aiuterebbero a ridurre le variazioni inappropriate nella pratica, che fornirebbero una base razionale per il rinvio e che aiuterebbero a ridurre l'incertezza nella gestione di alcune condizioni. Le linee guida cliniche forniscono anche una base per l'educazione medica continua e possono migliorare il controllo dei costi sanitari. Tuttavia, il valore delle linee guida nazionali e/o internazionali dipende molto da una strategia per la loro attuazione.

Sebbene siano state pubblicate diverse linee guida per la gestione dell'AP biliare, non sono state adeguatamente studiate e la compliance è stata generalmente insoddisfacente. Sono state segnalate carenze e mancanza di standardizzazione della gestione della AP in tutto il mondo.

Le lacune più comunemente riportate tra la pratica clinica e le linee guida sull'AP includono le indicazioni per la TAC, la necessità e la tempistica del supporto nutrizionale artificiale, le indicazioni per gli antibiotici e la gestione chirurgica/endoscopica dell'AP biliare.

Il MANCTRA-1 può identificare una serie di aree per il miglioramento della qualità che richiederanno nuove strategie di implementazione.

Scopo dello studio Poiché la conformità clinica alle raccomandazioni sulla PA è scarsa e l'impatto dell'implementazione delle raccomandazioni delle linee guida sulla PA biliare non è stato ben studiato a livello globale, è stato avviato lo studio MANCTRA-1 con l'obiettivo di dimostrare le aree in cui è attualmente un'implementazione subottimale delle linee guida contemporanee sull'AP biliare. Saranno indagate le principali aree di cura subottimale dovute alla mancanza di compliance con le attuali linee guida per fornire le basi per l'introduzione di una serie di pacchetti nella gestione dei pazienti AP da implementare nei prossimi anni. Inoltre, durante la pandemia di Covid-19, la tendenza a ignorare le raccomandazioni delle linee guida potrebbe essere stata più marcata del solito. Lo studio cercherà di scoprire se la cura dei pazienti AP durante la pandemia di Covid-19 ha comportato un tasso più elevato di esiti avversi rispetto ai tempi non pandemici a causa della mancanza di rispetto delle linee guida.

Obiettivo primario Valutare quali voci delle attuali linee guida AP, se disattese, correlano con esiti clinici negativi secondo le diverse presentazioni cliniche della malattia

Obiettivi secondari Valutare la compliance dei chirurghi di tutto il mondo alle più aggiornate linee guida internazionali sull'AP biliare.

Valutare la pratica medico-chirurgica nella gestione dell'AP biliare durante i periodi non pandemici (2019) e pandemici Covid-19 (2020).

Per studiare i risultati dei pazienti con trattamento AP biliare durante i due periodi di studio.

Disegno dello studio Lo studio MANCTRA-1 (coMpliAnce with evideNce-based cliniCal guidance in the management of acute biliaRy pancreAtitis) è uno studio di coorte retrospettivo multicentrico internazionale per valutare gli esiti dei pazienti ricoverati in ospedale con una diagnosi di AP biliare e la compliance del chirurghi di tutto il mondo alle linee guida internazionali più aggiornate sull'AP biliare. Lo studio confronta i dati raccolti nel 2019 (periodo pre-pandemia) con quelli del 2020 (periodo pandemia Covid-19).

Popolazione in studio Tutti i pazienti adulti consecutivi ricoverati nei reparti chirurgici partecipanti con diagnosi clinica e radiologica di AP biliare (con e senza colecistite concomitante) tra il 01/01/2019 e il 31/12/2020. I dati dei pazienti saranno analizzati retrospettivamente e saranno valutate le caratteristiche demografiche, lo stato di comorbilità, i risultati clinici e radiologici, le strategie di trattamento, la morbilità a 30 giorni e la mortalità.

Periodi di studio Il periodo pre-pandemia va dal 01/01/2019 al 31/12/2019. Il periodo di pandemia da Covid-19 va dal 01/01/2020 al 31/12/2020. I dati verranno inseriti nel database dal 01/03/2021 al 31/08/2021.

Raccolta dati Tutti i dati epidemiologici, clinici e chirurgici verranno raccolti su un CFR che verrà completato accedendo ad un sistema di dati protetto. Il link per accedere alla compilazione del CFR sarà inviato via email ad un solo referente (Local Lead) di ogni centro partecipante.

Dimensione del campione Gli studi sull'AP biliare hanno riscontrato un tasso di mortalità di circa il 10%. I pazienti con AP biliare tendono ad avere una mortalità più elevata rispetto ai pazienti con pancreatite alcolica. Tuttavia, questo tasso è diminuito negli ultimi 2 decenni poiché sono stati avviati miglioramenti nelle cure di supporto. Nei pazienti con malattia grave (insufficienza d'organo), che rappresentano circa il 20% delle presentazioni, la mortalità è di circa il 30%. Questo tasso non è diminuito negli ultimi 10 anni.

Stimiamo che un minimo di 200 pazienti per gruppo (2019 vs. 2020) produrrebbe una potenza di 0,80 (1-ß) per stabilire se i cambiamenti nell'assistenza clinica per i pazienti con AP biliare durante la pandemia di Covid-19 hanno avuto un impatto sulla mortalità complessiva utilizzando un livello di significatività unilaterale ɑ di 0,05 (5%) con il calcolatore della dimensione del campione di potenza (sealedenvelope.com).

Analisi statistica Le variabili dicotomiche saranno espresse come numeri e percentuali, mentre le variabili continue saranno espresse come media e SD, o mediana e IQR (valori minimo e massimo). Il test t di Student o ANOVA sarà utilizzato per il confronto di variabili continue tra gruppi. Per l'analisi dei dati categorici verrà utilizzato il test del chi quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi. Saranno utilizzati modelli di regressione multilogistica per studiare le variabili cliniche, di laboratorio e radiologiche predittive di morbilità e mortalità. Un valore di P < 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Aspetti etici Questo è uno studio osservazionale internazionale, non tenterà di cambiare o modificare la pratica clinica dei medici partecipanti. Lo studio soddisferà e si conformerà agli standard delineati nella Dichiarazione di Helsinki e nelle buone pratiche epidemiologiche. Ogni centro clinico che partecipa allo studio è responsabile dell'approvazione del Comitato Etico in base alla politica locale per gli studi osservazionali e non interventistici. Tutti i chirurghi coinvolti nel reclutamento dei pazienti saranno inclusi nella paternità della ricerca.

Politica di pubblicazione Il Responsabile Locale e due Collaboratori di ogni centro saranno elencati come Co-autori nelle pubblicazioni finali. I dati saranno pubblicati come pool da tutte le unità chirurgiche partecipanti. I dati emersi dallo studio MANCTRA-1 saranno pubblicati indipendentemente dai risultati. I risultati saranno pubblicati su ClinicalTrials.Gov e ogni manoscritto generato sulla base del registro sarà diffuso a tutti i centri partecipanti prima della pubblicazione finale.

Problemi di sicurezza Nessuno.

Raccolta dati In ogni centro, il coordinatore raccoglierà e compilerà i dati in un sistema di case report online. I dati verranno registrati contemporaneamente su un server dedicato e sicuro che consente ai collaboratori di inserire e conservare i dati in un sistema sicuro. Non verranno registrati dati identificativi del paziente (nome, data di nascita, indirizzo, numero di telefono, ecc.).

Consenso informato Grazie al suo disegno retrospettivo, questo studio osservazionale non tenterà di cambiare o modificare le pratiche cliniche o di laboratorio dei medici partecipanti. Di conseguenza, non sarà richiesto il consenso informato.

Gestione dei dati Ogni ricercatore locale è responsabile dell'inserimento dei dati su un modulo di segnalazione online per ogni paziente incluso nello studio.

Finanziamento Questa ricerca non ha ricevuto alcuna sovvenzione specifica da parte di enti finanziatori del settore pubblico, commerciale o no-profit.

Finanziario e assicurativo Non applicabile.