Naleving van op bewijzen gebaseerde klinische richtlijnen bij de behandeling van acute galpancreatitis (MANCTRA-1)

Achtergrond

Acute pancreatitis (AP) is een ontstekingsziekte van de alvleesklier, meestal veroorzaakt door galstenen of overmatig gebruik van alcohol. Het vertegenwoordigt een managementuitdaging en een aanzienlijke last voor de gezondheidszorg. De incidentie van AP varieert wereldwijd van 5 tot 30 gevallen per 100.000 inwoners/jaar, en er zijn aanwijzingen dat de incidentie de afgelopen jaren is toegenomen. Het totale sterftecijfer voor AP is ongeveer 5% en is naar verwachting hoger voor ernstigere stadia van de ziekte. In de meeste gevallen (80%) is de uitkomst van AP snel gunstig. Acute necrotiserende pancreatitis (ANP) kan zich echter in tot 20% van de gevallen ontwikkelen en wordt in verband gebracht met significante percentages vroegtijdig orgaanfalen (38%), waarvoor een soort van chirurgische/endoscopische interventie nodig is (38%) en overlijden (15% ).

In de Verenigde Staten is AP een belangrijke oorzaak van intramurale zorg bij gastro-intestinale aandoeningen: jaarlijks worden meer dan 270.000 patiënten in het ziekenhuis opgenomen voor AP, tegen een totale kostprijs van meer dan 2,5 miljard dollar per jaar. In Europa wordt de incidentie van AP in het VK geschat op 15-42 gevallen per 100.000/jaar en stijgt elk jaar met 2,7%.

Verschillende wetenschappelijke verenigingen publiceerden hun klinische praktijkrichtlijnen met aanbevelingen voor het beheer van AP. De hoofdthema's van deze richtlijnen zijn de diagnose, behandeling met antibiotica, behandeling op de intensive care, chirurgische en operatieve behandeling en behandeling van open buik.

In Italië, Duitsland, Frankrijk en Engeland zijn audits uitgevoerd met betrekking tot biliaire AP, met nogal teleurstellende resultaten. Bij deze audits verschilde de behandeling van biliaire AP inderdaad aanzienlijk van de aanbevelingen. Zo verklaarde minder dan 15% van de responders dat ze alle aanbevelingen in de richtlijnen in Duitsland strikt opvolgden en kreeg 25,8% van de patiënten in het VK geen definitieve behandeling voor biliaire AP binnen 1 jaar.

Een recente studie uit Singapore gericht op het herzien van de klinische behandeling van patiënten met AP in een HPB-verwijzingscentrum in het licht van de beoordeling van de naleving van de 2013 International Association of Pancreatology (IAP)/American Pancreatic Association (APA) en de 2015 Japanse richtlijnen gevonden dat slechts 50% van de patiënten Ringer-lactaat kreeg voor initiële vloeistofreanimatie, 38,7% antibiotica kreeg als profylaxe, 21,4% van de patiënten met ernstige AP vroege enterale voeding kreeg en slechts 21,4% van de patiënten met gal-AP ondanks de aanbevelingen een cholecystectomie onderging bij opname in de index. In een ander recent onderzoek door een Canadese groep onderging slechts 25% van de patiënten met galstenen AP een cholecystectomie bij dezelfde opname. Bovendien onderging slechts een kwart van de patiënten bij wie een cholecystectomie bij indexopname niet mogelijk was, ERCP met sfincterotomie, en slechts een derde van de patiënten met galstenen AP en een door beeldvorming bevestigde verstopte ductus choledochus onderging een ERCP en sfincterotomie. Trage implementatie van de aanbeveling over vroege cholecystectomie is ook gemeld in een Deens onderzoek waarin werd nagegaan of de aanbevelingen van het nationale referentieprogramma voor de behandeling van patiënten met galsteenziekte werden nageleefd, en een vergelijkbaar gebrek aan naleving van de richtlijnen werd vastgesteld in Italië, voornamelijk met betrekking tot indicaties voor endoscopische en chirurgische behandeling.

Omgekeerd heeft een recente studie uit Zweden aangetoond dat door verbeterde naleving van de huidige AP-richtlijnen, het recidiefpercentage en de bijbehorende kosten kunnen worden verlaagd. De auteurs ontdekten dat 80% van de patiënten met biliaire AP een definitieve behandeling onderging tijdens hun eerste aanval (68% cholecystectomie, 17% ERCP en sfincterotomie, 15% beide interventies).

Bovendien zijn er significante algemene verschillen tussen de praktijk van HPB-specialisten en niet-specialisten in galsteen AP gerapporteerd, met name met betrekking tot de beoordeling van de ernst, indicatie en timing van het aanvragen van een CT-scan, voedingsondersteuning en beoordeling van de galwegen voorafgaand aan cholecystectomie.

Deze bevindingen ondersteunen de opvatting dat publicatie alleen van nationaal of internationaal ontwikkelde en goedgekeurde richtlijnen onvoldoende is om de praktijk van niet-specialisten te veranderen en roept de vraag op hoe richtlijnaanbevelingen het beste kunnen worden verspreid. Eerdere rapporten, waaronder die uit Frankrijk in 2012, hebben aangetoond dat er sinds de publicatie van de Franse richtlijnen grote veranderingen zijn opgetreden in de behandeling van galweg-AP-patiënten. Met name na de publicatie van de genoemde richtlijnen werden lipaseniveaus gemeten voor het vaststellen van AP-diagnose met 99% (vs. 83% pre-richtlijnen) en een CT-scan werd uitgevoerd na 48 uur bij 69% (vs. 29% pre-richtlijnen) om de ernst van AP te evalueren. Antibioticaprofylaxe en enterale voeding werden voorgesteld door 20% (vs. 57% pre-richtlijnen) en 58% (vs. 25% pre-richtlijnen) voor necrotiserende AP.

Behandeling van pancreasnecrose Infectie van pancreasnecrose is de belangrijkste oorzaak van aanhoudende morbiditeit en late mortaliteit bij patiënten met ernstige AP. De subgroep van patiënten met ANP kan te maken krijgen met een complex en langdurig klinisch beloop, met een bijbehorende mortaliteit tot 30% als zich een infectie ontwikkelt in de necrotische verzameling. Een optimale behandeling van patiënten met pancreasnecrose vereist een multidisciplinaire aanpak en er zijn onlangs specifieke richtlijnen voor deze specifieke subgroep van patiënten vrijgegeven. Hoewel antibiotische profylaxe kolonisatie van necrose kan voorkomen of verminderen, ondersteunen de resultaten van RCT's die deze benadering evalueren en meta-analyses profylaxe niet. Bijgevolg zijn internationaal geldende aanbevelingen dat intraveneuze antibioticaprofylaxe niet wordt aanbevolen voor de preventie van infectieuze complicaties bij AP. Verschillende globale overzichten die rapporten van over de hele wereld beoordelen over het gebruik van antibiotica bij profylaxe bij AP hebben echter een verspreiding van dergelijk gedrag aangetoond.

COVID-19 en beheer van AP In 2020 was de verspreiding van het virus Covid-19 een pandemie die ook een grote impact had op de chirurgische gemeenschap. De constante toename van het aantal patiënten dat behandeling nodig heeft, vormt een enorme uitdaging voor de gezondheidszorgstelsels van veel betrokken landen en zou hun breekpunt kunnen zijn. In een noodsituatie moeten de middelen worden geconcentreerd en rationeel worden gebruikt, zowel om de pandemie het hoofd te bieden als om de reeds bestaande ziekten aan te pakken. In deze context zag het merendeel van de chirurgische afdelingen zich genoodzaakt om hun activiteiten opnieuw in te plannen en voorrang te geven aan urgente/opkomende chirurgische gevallen en oncologische gevallen die niet kunnen worden uitgesteld. Er zijn veel manieren waarop het uitbreken van de Covid-19-pandemie de dagelijkse klinische praktijk voor patiënten met galweg-AP kan hebben beïnvloed, wat ook heeft geleid tot het niet naleven van de aanbevelingen uit de richtlijnen, met name die met betrekking tot de vroege en definitieve behandeling met cholecystectomie of ERCP en sfincterotomie. Allereerst de aanbeveling om alle niet-spoedeisende endoscopische ingrepen uit te stellen tijdens de piek van de pandemie. Ten tweede, de aanbeveling om inflammatoire aandoeningen zoals acute cholecystitis en acute appendicitis waar mogelijk conservatief te behandelen.

De grondgedachte voor de studie Ondanks bestaande evidence-based praktijkrichtlijnen voor de behandeling van galwegap, is de klinische naleving van de aanbevelingen in Europa slecht. Studies op dit gebied hebben grote discrepanties vastgesteld tussen evidence-based aanbevelingen en de dagelijkse klinische praktijk.

Velen zijn van mening dat klinische richtlijnen zouden helpen om ongepaste variatie in de praktijk te verminderen, dat ze een rationele basis voor doorverwijzing zouden bieden en dat ze zouden helpen om de onzekerheid in de behandeling van sommige aandoeningen te verminderen. Klinische richtlijnen bieden ook een basis voor permanente medische educatie en kunnen de beheersing van de zorgkosten verbeteren. De waarde van nationale en/of internationale richtlijnen is echter sterk afhankelijk van een strategie voor de implementatie ervan.

Hoewel er verschillende richtlijnen zijn gepubliceerd voor de behandeling van biliaire AP, zijn deze niet goed onderzocht en is de naleving over het algemeen onbevredigend. Tekortkomingen en gebrek aan standaardisatie van het beheer van AP wereldwijd zijn gemeld.

De meest gemelde hiaten tussen de klinische praktijk en de richtlijnen voor AP zijn onder meer de indicaties voor CT-scan, de noodzaak en timing van kunstmatige voedingsondersteuning, indicaties voor antibiotica en chirurgische/endoscopische behandeling van galwegap.

De MANCTRA-1 kan een aantal gebieden voor kwaliteitsverbetering identificeren die nieuwe implementatiestrategieën vereisen.

Doel van de studie Aangezien de klinische naleving van aanbevelingen over AP slecht is en de impact van het implementeren van richtlijnaanbevelingen in gal AP niet goed wereldwijd is bestudeerd, is de MANCTRA-1-studie gestart met als doel gebieden aan te tonen waar er is momenteel een suboptimale implementatie van hedendaagse richtlijnen over biliaire AP. De belangrijkste gebieden van suboptimale zorg als gevolg van het niet naleven van de huidige richtlijnen zullen worden onderzocht om de basis te leggen voor de introductie van een aantal bundels in de behandeling van AP-patiënten die in de komende jaren zullen worden geïmplementeerd. Bovendien was tijdens de Covid-19-pandemie de neiging om de aanbevelingen van de richtlijnen te negeren mogelijk sterker dan normaal. De studie zal proberen erachter te komen of de zorg van AP-patiënten tijdens de Covid-19-pandemie resulteerde in een hoger aantal nadelige uitkomsten in vergelijking met niet-pandemische tijden vanwege het niet naleven van de richtlijnen.

Primaire doelstelling Evalueren welke items van de huidige AP-richtlijnen, indien buiten beschouwing gelaten, correleren met negatieve klinische uitkomsten volgens de verschillende klinische presentaties van de ziekte

Secundaire doelstellingen Beoordelen of chirurgen wereldwijd voldoen aan de meest up-to-date internationale richtlijnen over biliaire AP.

Evaluatie van de medische en chirurgische praktijk bij de behandeling van biliaire AP tijdens de niet-pandemische (2019) en pandemische Covid-19-periodes (2020).

Onderzoeken van de resultaten van patiënten met galweg AP-behandeling tijdens de twee studieperiodes.

Onderzoeksopzet Het MANCTRA-1-onderzoek (conformiteit met op bewijsmateriaal gebaseerde klinische richtlijnen voor het beheer van acute galpancreatitis) is een internationaal, multicenter, retrospectief cohortonderzoek om de uitkomsten te beoordelen van patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met een diagnose van biliaire AP en de therapietrouw van chirurgen over de hele wereld aan de meest up-to-date internationale richtlijnen over biliaire AP. De studie vergelijkt gegevens verzameld in 2019 (pre-pandemische periode) met die van 2020 (Covid-19 pandemische periode).

Studiepopulatie Alle achtereenvolgende volwassen patiënten opgenomen op de deelnemende chirurgische afdelingen met een klinische en radiologische diagnose van biliaire AP (met en zonder bijkomende cholecystitis) tussen 01/01/2019 en 31/12/2020. Patiëntgegevens zullen retrospectief worden geanalyseerd en demografische kenmerken, comorbiditeitsstatus, klinische en radiologische bevindingen, behandelstrategieën, morbiditeit na 30 dagen en mortaliteit zullen worden geëvalueerd.

Studieperiodes De pre-pandemische periode loopt van 01/01/2019 tot 31/12/2019. De pandemieperiode van Covid-19 loopt van 01/01/2020 tot 31/12/2020. Gegevens worden in de databank ingevoerd van 01/03/2021 tot 31/08/2021.

Gegevensverzameling Alle epidemiologische, klinische en chirurgische gegevens worden verzameld op een CFR die wordt aangevuld door toegang te krijgen tot een beschermd gegevenssysteem. De link voor toegang tot de voltooiing van de CFR wordt per e-mail verzonden naar slechts één contactpersoon (Local Lead) van elk deelnemend centrum.

Steekproefomvang Studies naar biliaire AP vonden een sterftecijfer van ongeveer 10%. Patiënten met biliaire AP hebben doorgaans een hogere mortaliteit dan patiënten met alcoholische pancreatitis. Dit percentage is de afgelopen 2 decennia echter gedaald naarmate verbeteringen in de ondersteunende zorg zijn ingezet. Bij patiënten met ernstige ziekte (orgaanfalen), die ongeveer 20% van de presentaties vertegenwoordigen, is de mortaliteit ongeveer 30%. Dit percentage is de afgelopen 10 jaar niet gedaald.

We schatten dat een minimum van 200 patiënten per groep (2019 vs. 2020) een power van 0,80 (1-ß) zou opleveren om vast te stellen of veranderingen in de klinische zorg voor patiënten met biliaire AP tijdens de Covid-19-pandemie invloed hebben gehad op de algehele mortaliteit gebruikmakend van een eenzijdig significantie-ɑ-niveau van 0,05 (5%) met rekenmachine voor de grootte van de steekproef (sealedenvelope.com).

Statistische analyse De dichotome variabelen worden uitgedrukt als getallen en percentages, terwijl continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde en SD, of mediaan en IQR (minimum- en maximumwaarden). Student's t-test of ANOVA zal worden gebruikt voor vergelijkingen van continue variabelen tussen groepen. Chi-kwadraattoets of Fisher's exact-toets, naargelang het geval, zal worden gebruikt voor de analyse van categorische gegevens. Multi-logistieke regressiemodellen zullen worden gebruikt om klinische, laboratorium- en radiologische variabelen te onderzoeken die morbiditeit en mortaliteit voorspellen. Een waarde van P < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Ethische aspecten Dit is een internationale observationele studie, er wordt niet getracht de klinische praktijk van de deelnemende artsen te veranderen of aan te passen. De studie zal voldoen aan en voldoen aan de normen die zijn uiteengezet in de Verklaring van Helsinki en goede epidemiologische praktijken. Elk klinisch centrum dat de studie bijwoont, is verantwoordelijk voor goedkeuring door de ethische commissie, afhankelijk van het lokale beleid voor observationele en niet-interventionele studies. Alle chirurgen die betrokken zijn bij de werving van patiënten zullen worden opgenomen in het auteurschap van het onderzoek.

Publicatiebeleid De lokale leider en twee medewerkers van elk centrum zullen worden vermeld als co-auteurs in de definitieve publicaties. Gegevens zullen worden gepubliceerd als een pool van alle deelnemende chirurgische eenheden. Gegevens die voortkwamen uit de MANCTRA-1-studie zullen ongeacht de bevindingen worden gepubliceerd. De resultaten zullen worden gepubliceerd op ClinicalTrials.Gov en elk manuscript dat wordt gegenereerd op basis van het register zal worden verspreid onder alle deelnemende centra voordat het definitief wordt gepubliceerd.

Veiligheidsproblemen Geen.

Gegevensverzameling In elk centrum zal de coördinator gegevens verzamelen en verzamelen in een online casusrapportagesysteem. Gegevens worden gelijktijdig opgeslagen op een speciale, beveiligde server waarmee medewerkers gegevens kunnen invoeren en opslaan in een beveiligd systeem. Er worden geen identificeerbare patiëntgegevens (naam, geboortedatum, adres, telefoonnummer, etc.) vastgelegd.

Geïnformeerde toestemming Vanwege het retrospectieve ontwerp zal deze observationele studie niet proberen de laboratorium- of klinische praktijken van de deelnemende artsen te veranderen of aan te passen. Bijgevolg is geïnformeerde toestemming niet vereist.

Gegevensbeheer Elke lokale onderzoeker is verantwoordelijk voor het invoeren van gegevens op een online casusrapportformulier voor elke patiënt die deelneemt aan het onderzoek.

Financiering Dit onderzoek heeft geen specifieke subsidie ​​ontvangen van financieringsinstanties in de publieke, commerciële of non-profitsector.

Financieel en verzekeringen Niet van toepassing.