Fase 1, studio in aperto di SIRPant-M in partecipanti con linfoma non Hodgkin recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Adulto, definito come età ≥ 18 anni (allo screening), disposto e in grado di fornire il consenso informato
2. Deve avere un linfoma recidivato/refrattario, aver ricevuto almeno 2 linee di terapia sistemica, non essere idoneo o inappropriato per altri regimi terapeutici noti per avere un potenziale curativo e deve essersi ripreso dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie oncologiche con intento curativo (ad eccezione dell'alopecia )

3. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NHL, una qualsiasi delle seguenti:

   1. Idoneo per la monoterapia SIRPant-M o la terapia combinata SIRPant-M più XRT focale: linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma cutaneo a cellule T (CTCL), inclusa micosi fungoide (MF), sindrome di Sezary, linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), papulosi linfomatoide; leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto (ATLL); linfoma periferico a cellule T; e linfoma a cellule T angioimmunoblastico
   2. Idoneo solo per la monoterapia SIRPant-M: linfoma cutaneo a cellule B, inclusi linfoma cutaneo primario del centro del follicolo e linfoma cutaneo primario della zona marginale B, tipo gamba; linfoma del centro follicolare; leucemia linfocitica cronica (LLC)/piccolo linfoma linfocitico (LSL); linfoma a cellule del mantello (MCL); linfoma a cellule B della zona marginale nodale
4. Deve avere almeno un linfonodo accessibile o una lesione cutanea o sottocutanea da 1,5 a 5 cm in una dimensione misurata mediante tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/TC) o ecografia per ITI da un radiologo interventista o altro personale adeguatamente qualificato e addestrato, che presenta un basso rischio di complicanze come determinato dal radiologo interventista e dal ricercatore principale. La lesione target non deve essere stata precedentemente irradiata. Si noti che le lesioni in prossimità di grandi vasi e grandi vasi rivestiti da tumore non sono considerate a basso rischio. Si deve prestare ulteriore cautela nei pazienti con lesioni al collo e lesioni connesse alla pelle ulcerata o alla superficie della mucosa. La lesione target non deve essere >5 cm in nessuna dimensione.
5. Deve avere un'aspettativa di vita > 3 mesi; deve inoltre essere confermato entro 7 giorni prima del Giorno 1 del trattamento con SIRPant-M ITI
6. Deve avere un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2; deve inoltre essere confermato entro 7 giorni prima del Giorno 1 del trattamento con SIRPant-M ITI
7. Deve avere valori ematologici come segue: emoglobina (Hgb) > 8 g/dL, ANC > 500/mm3, conta dei monociti ≥ 200/μL e piastrine > 50.000/μL; deve inoltre essere confermato entro 7 giorni prima del Giorno 1 del trattamento con SIRPant-M ITI

8. Deve avere un'adeguata funzionalità renale ed epatica come segue:

   1. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <3 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che non siano attribuiti a coinvolgimento leucemico o siano necessari farmaci concomitanti)
   2. Clearance della creatinina calcolata ≥60 millilitri al minuto (mL/min) calcolata con la formula di Cockcroft-Gault
   3. Bilirubina ≤1,5 ​​× ULN, a meno che non sia secondaria alla sindrome di Gilbert.

   Deve inoltre essere confermato entro 7 giorni prima del Giorno 1 del trattamento con SIRPant-M ITI.

9. Funzionalità cardiaca: deve essere di classe 1 dell'American Heart Association (AHA) senza limitazioni significative dell'attività fisica; deve inoltre essere confermato entro 7 giorni prima del Giorno 1 del trattamento con SIRPant-M ITI.
10. Non deve essere incinta o sta pianificando una gravidanza. È richiesto un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine o sul siero per le persone con potenziale riproduttivo entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del trattamento in studio.

11. Tutte le persone con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la partecipazione allo studio e per un minimo di 90 giorni dopo il trattamento in studio.

    1. Biologicamente femmina: è premenarcale, chirurgicamente sterile (post isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale), postmenopausale (>12 mesi di amenorrea senza cause mediche alternative) o, se potenzialmente riproduttiva, utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (combinato contraccettivi ormonali a base di estrogeni/progestinici o solo progestinici associati all'inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino [IUD], sistema intrauterino di rilascio degli ormoni [IUS], occlusione/legatura bilaterale delle tube, partner vasectomizzati, metodo a doppia barriera [preservativo maschile con entrambi cappuccio, diaframma o spugna con spermicida], o vera e propria astinenza dai rapporti eterosessuali quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale della persona [astinenza periodica, ad es. ritiro non sono metodi contraccettivi accettabili]) e accetta di continuare a utilizzare questo metodo fino a 90 giorni dopo la fine del trattamento in studio
    2. Biologicamente maschio: è vasectomizzato e ha ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico, è stato sottoposto a orchiectomia bilaterale o accetta di utilizzare un metodo contraccettivo approvato (vera astinenza dai rapporti eterosessuali quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale della persona, doppio metodo di barriera [preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida], uso da parte del partner di un metodo contraccettivo altamente efficace sterile, il partner è in postmenopausa o il partner è chirurgicamente sterile) e accetta di utilizzare questo metodo fino a 90 giorni dopo il trattamento in studio
12. Secondo l'opinione dello sperimentatore, deve essere disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le procedure di biopsia del tessuto tumorale richieste, le visite e gli esami programmati e compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

1. Non deve aver ricevuto una precedente terapia ITI
2. Non deve aver ricevuto ASCT o trattamento con terapia cellulare inclusa CAR-T entro il mese precedente; non deve aver ricevuto trapianto di cellule staminali allogeniche nei 6 mesi precedenti e non deve avere alcuna malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) o essere in immunosoppressione attiva per GVHD.
3. Non deve aver ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica negli ultimi 14 giorni prima dell'inizio della terapia cellulare in studio
4. Non deve aver ricevuto la terapia con IL-2 negli ultimi 6 mesi
5. Non deve aver acquisito difetti immunitari come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
6. Non deve avere ipertensione incontrollata (sistolica >180 mmHg, diastolica >100 mmHg)
7. Non deve avere una diagnosi di linfoma a cellule B non classificabile
8. Non deve avere diatesi emorragica o valori anomali per il tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 × ULN
9. Non deve ricevere farmaci antipiastrinici che possono presentare un rischio di iniezioni intratumorali
10. Non deve avere una malattia polmonare che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la tolleranza respiratoria del paziente a un moderato sovraccarico di liquidi polmonari (p. es., malattia polmonare interstiziale, grave malattia polmonare ostruttiva cronica)
11. Non deve aver conosciuto l'abuso di alcol o droghe
12. Non deve aver ricevuto un agente sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'inizio della terapia cellulare in studio
13. Non deve richiedere una terapia cronica con prednisone a una dose pari o superiore a 10 mg/die o equivalente o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva
14. Non deve avere tumori attivi o metastasi del sistema nervoso centrale
15. Non deve essere idoneo a ricevere radioterapia a raggi esterni focali da 2,5 Gy × 3 come determinato dal radioterapista e dal ricercatore principale (solo coorte 1/gruppo 2, coorte 2/gruppo 4 e coorte -1/gruppo 4)
16. Non deve avere un'infezione virale attiva incontrollata da epatite B, -C e/o -D
17. Non deve aver ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane dalla visita di riferimento/screening
18. Non deve avere una malattia autoimmune attiva e non controllata e/o una storia di malattie autoimmuni ad alto rischio di recidiva
19. Non deve avere un altro tumore maligno o malattia intercorrente incontrollata, condizione, grave malattia medica o psichiatrica o circostanza che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con l'aderenza alle procedure o ai requisiti dello studio o altrimenti compromettere gli obiettivi dello studio
20. Nessuna infezione sistemica attiva; deve anche essere confermato il giorno 1 prima dell'inizio dell'ITI