Een studie om mepolizumab te onderzoeken bij de behandeling van eosinofiele granulomatose met polyangiitis

Inclusiecriteria:

• Geïnformeerde toestemming: in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, waaronder het vermogen om te voldoen aan de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier. Onderwerpen moeten kunnen lezen, begrijpen en schrijven op een niveau dat voldoende is om studiegerelateerde materialen te voltooien.
• Leeftijd en geslacht: mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar of ouder.
• EGPA-diagnose: proefpersonen bij wie gedurende ten minste 6 maanden de diagnose EGPA is gesteld op basis van de voorgeschiedenis of aanwezigheid van: astma plus eosinofilie (>1,0x10^9/liter en/of >10% van de leukocyten) plus ten minste twee van de volgende extra functies van EGPA; een biopsie die histopathologisch bewijs toont van eosinofiele vasculitis, of perivasculaire eosinofiele infiltratie, of eosinofielrijke granulomateuze ontsteking; neuropathie, mono of poly (motorische stoornis of zenuwgeleidingsstoornis); longinfiltraten, niet-gefixeerd; sino-nasale afwijking; cardiomyopathie (vastgesteld door echocardiografie of magnetische resonantiebeeldvorming); glomerulonefritis (hematurie, afgietsels van rode bloedcellen, proteïnurie); alveolaire bloeding (door bronchoalveolaire lavage); voelbare purpura; anti neutrofiel cytoplasmatisch antilichaam (ANCA) positief (Myeloperoxidase of proteïnase 3).
• Geschiedenis van recidiverende OF refractaire ziekte gedefinieerd als: Recidiverende ziekte:

Proefpersoon moet een voorgeschiedenis hebben van ten minste één bevestigde EGPA-recidief (d.w.z. waarbij een verhoging van de dosis orale corticosteroïden (OCS) vereist is, start/verhoogde dosis van immunosuppressieve therapie of ziekenhuisopname) in de afgelopen 2 jaar die ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening plaatsvond (Bezoek 1) terwijl u een dosis prednisolon (of equivalent) van >=7,5 milligram per dag (mg/dag) krijgt. Refractaire ziekte: ofwel: het niet bereiken van remissie (BVAS=0 en OCS-dosis =4x10^9/Liter (getest in het plaatselijke laboratorium, indien nodig) voorafgaand aan randomisatie. b) Proefpersonen die een inductieregime met methotrexaat, azathioprine of mycofenolaatmofetil hebben gekregen, kunnen worden opgenomen als ze een stabiele dosis hebben gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de baseline (bezoek 2). c) Proefpersonen die een inductieregime hebben gekregen dat alleen corticosteroïden omvat, mogen alleen worden opgenomen als ze na 3 maanden behandeling geen remissie hebben bereikt EN de dosis corticosteroïden >=15 mg/dag prednisolon of equivalent is gedurende 4 weken voorafgaand aan baseline ( Bezoek 2). Of: binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1), herhaling van symptomen van EGPA (niet noodzakelijkerwijs overeenkomend met de protocoldefinitie van terugval) tijdens het afbouwen van OCS, optredend bij elk dosisniveau >=7,5 mg/dag prednisolon of equivalent.

• Behandeling met corticosteroïden: De patiënt moet een stabiele dosis oraal prednisolon of prednison van >=7,5 mg/dag (maar niet >50 mg/dag) hebben gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan baseline (bezoek 2).
• Immunosuppressieve therapie: Bij immunosuppressieve therapie (exclusief cyclofosfamide) moet de dosering stabiel zijn gedurende 4 weken voorafgaand aan de baseline (bezoek 2) en tijdens het onderzoek (dosisverlagingen om veiligheidsredenen zijn toegestaan).
• ECG-metingen: QTc(F)
• Vrouwelijke proefpersonen: om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) zich verplichten tot consistent en correct gebruik van een aanvaardbare methode van anticonceptie (zoals besproken in het protocol), te beginnen met toestemming, voor de duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Franse proefpersonen: In Frankrijk komt een proefpersoon alleen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek als hij of zij is aangesloten bij of begunstigde is van een socialezekerheidscategorie.
• Leverfunctietesten: verkregen bij screening (bezoek 1): ALT

Uitsluitingscriteria:

• GPA of MPA: gediagnosticeerd met granulomatose met polyangiitis (GPA; voorheen bekend als de ziekte van Wegener) of microscopische polyangiitis (MPA).
• Orgaanbedreigende EGPA: Orgaanbedreigende EGPA volgens criteria van de European League against Reumatism (EULAR), d.w.z. orgaanfalen als gevolg van actieve vasculitis, creatinine >5,8 gram per deciliter (g/dL) (>513 micromol per liter [µmol/L ]) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1).
• Levensbedreigende EGPA: dreigende levensbedreigende EGPA-ziekte gedefinieerd als een van de volgende binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1); Intensieve zorg vereist; Ernstige alveolaire bloeding of hemoptoë waarvoor transfusie of beademing nodig is of hemoglobine < 8 gram per liter (g/dl) ( 2 g/dl (>20 g/l) gedurende een periode van 48 uur als gevolg van alveolaire bloeding; snel voortschrijdende glomerulonefritis (RPGN) met creatinine > 2,5 milligram per deciliter (mg/dl) (>221 µmol/l) of stijging van creatinine > 2 mg/dl (>177 µmol/l) gedurende een periode van 48 uur Ernstige gastro-intestinale (GI) betrokkenheid, bijv. gangreen bloeding waarvoor een operatie nodig is; ernstige betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS); ernstige betrokkenheid van het hart, bijv. levensbedreigende aritmie, hartfalen: ejectiefractie < 20%, New York Heart Association klasse III/IV (zoals besproken in protocol), acuut myocardinfarct.
• Maligniteit: een huidige maligniteit of een voorgeschiedenis van kanker in remissie gedurende minder dan 12 maanden voorafgaand aan de screening (proefpersonen met gelokaliseerd carcinoom (d.w.z. basaalcel of plaveiselcel) van de huid die voor genezing werd gereseceerd, worden niet uitgesloten).
• Leverziekte: instabiele leverziekte (gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagvarices of aanhoudende geelzucht), cirrose en bekende galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Cardiovasculair: Proefpersonen met een ernstige of klinisch significante cardiovasculaire aandoening die niet onder controle is met standaardbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot: Bekende ejectiefractie van
• Andere gelijktijdige medische aandoeningen: Proefpersonen die bekende, reeds bestaande, klinisch significante endocriene, auto-immuun-, metabolische, neurologische, nier-, gastro-intestinale, hepatische, hematologische, respiratoire of andere systeemafwijkingen hebben die niet geassocieerd zijn met EGPA en die niet onder controle zijn met standaardbehandeling .
• Infectieziekte: chronische of aanhoudende actieve infectieziekte die systemische behandeling vereist.
• Parasitaire infectie: proefpersonen met een parasitaire infectie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1).
• Hepatitisstatus: diagnose van chronische hepatitis B, zoals blijkt uit positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening (bezoek 1). Alleen Japan: proefpersonen positief voor HBsAg, antilichamen tegen HBsAg, d.w.z. HBsAb, of Hepatitis B-kernantigeen, d.w.z. HBcAb, bij screening (bezoek 1). Opmerking: Alleen proefpersonen met antilichamen tegen HBsAg, d.w.z. HBsAb-positief (d.w.z. negatief voor HBsAg en HBcAb) met een voorgeschiedenis van hepatitis B-vaccinatie kunnen worden opgenomen.
• HIV: proefpersonen met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Overgevoeligheid: personen met een bekende allergie of intolerantie voor een monoklonaal antilichaam of biologische therapie.
• Eerder mepolizumab: proefpersonen die eerder mepolizumab hebben gekregen binnen een periode van 1 jaar voorafgaand aan de screening (bezoek 1).
• Verboden medicijnen: Proefpersonen die een van de volgende middelen krijgen: OCS: Proefpersoon heeft een orale dosis corticosteroïden van >50 mg/dag prednisolon/prednison nodig in de periode van 4 weken voorafgaand aan de baseline (bezoek 2); Intraveneuze of SC-corticosteroïden in de periode van 4 weken voorafgaand aan de baseline (bezoek 2); Omalizumab binnen 130 dagen voorafgaand aan de screening (bezoek 1); Cyclofosfamide: orale CYC binnen 2 weken voorafgaand aan baseline (bezoek 2) en IV CYC binnen 3 weken voorafgaand aan baseline (bezoek 2), als hun totale WBC >=4x10^9/liter is (indien nodig gemeten met behulp van het plaatselijke laboratorium); rituximab binnen 12 maanden voorafgaand aan screening (bezoek 1); bovendien moet de proefpersoon een herstel van het aantal perifere B-cellen hebben laten zien tot binnen het normale bereik; IV of SC immunoglobuline binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1); Interferon-α binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1); Anti-TNF-therapie binnen 12 weken voorafgaand aan de screening (bezoek 1); Anti-CD52 (alemtuzumab) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1).
• Andere uitsluitingen van laboratoriumparameters: creatinine > 2,5 mg/dl (221 µmol/l); WBC < 4 x10^9/Liter, aantal bloedplaatjes
• Zwangerschap: proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Proefpersonen mogen niet worden ingeschreven als ze van plan zijn zwanger te worden tijdens hun deelname aan het onderzoek.
• Alcohol-/drugsmisbruik: Een voorgeschiedenis (of vermoedelijke voorgeschiedenis) van alcoholmisbruik of middelenmisbruik binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening (bezoek 1).
• Ander onderzoeksproduct: proefpersonen die een behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel hebben ondergaan in de afgelopen 30 dagen of 5 terminale fase-halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de screening (bezoek 1) (dit omvat ook onderzoeksformuleringen van op de markt gebrachte producten).
• Ander klinisch onderzoek: De proefpersoon neemt momenteel deel aan een ander interventioneel klinisch onderzoek.
• Therapietrouw: Proefpersonen die bewijs hebben van gebrekkige therapietrouw aan controlemedicatie en/of het vermogen om de aanbevelingen van de arts op te volgen.
• Franse proefpersonen: de Franse proefpersoon heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel gedurende de voorgaande 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is).