Estetrol voor de behandeling van matige tot ernstige vasomotorische symptomen bij postmenopauzale vrouwen (E4Comfort Study I)

Experimenteel: Estetrol 15 mg -Werkzaamheid Deel

Estetrol (E4) 15 mg wordt eenmaal daags oraal toegediend gedurende minimaal 12 weken en niet langer dan 13 weken

Geneesmiddel: Estetrol orale tablet

Estetrol orale tablet zal eenmaal daags oraal worden toegediend

Experimenteel: Estetrol 20 mg -Werkzaamheid Deel

Estetrol (E4) 20 mg wordt eenmaal daags oraal toegediend gedurende minimaal 12 weken en niet langer dan 13 weken

Geneesmiddel: Estetrol orale tablet

Estetrol orale tablet zal eenmaal daags oraal worden toegediend

Placebo-vergelijker: Placebo - Werkzaamheid Deel

Placebo wordt gedurende minimaal 12 weken en niet langer dan 13 weken eenmaal daags oraal toegediend

Geneesmiddel: Placebo orale tablet

Placebo orale tablet zal eenmaal daags oraal worden toegediend

Experimenteel: Estetrol 20 mg + P4 100 mg - Veiligheidsdeel

Estetrol (E4) 20 mg en progesteron (P4) 100 mg worden eenmaal daags toegediend gedurende maximaal 53 weken

Geneesmiddel: Estetrol orale tablet

Estetrol orale tablet zal eenmaal daags oraal worden toegediend

Geneesmiddel: Progesteron orale tablet

Progesteron orale tablet zal eenmaal daags oraal worden toegediend

Gemiddelde verandering in wekelijkse frequentie van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) vanaf baseline tot week 4 (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in baseline en week 4 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren gedurende de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 4.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 4 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

Gemiddelde verandering in wekelijkse frequentie van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) vanaf baseline tot week 12 (werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in baseline en week 12 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren tijdens de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 12.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 12 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

Gemiddelde verandering in ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) vanaf baseline tot week 4 (werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS in baseline en week 4 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 4.

Basislijn en ernstscore in week 4 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 4 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering in ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) vanaf baseline tot week 12 (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 12 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 12.

Basislijn en ernstscore in week 12 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 12 - gemiddelde ernstscore in baseline

Incidentie van endometriumhyperplasie met maximaal 12 maanden behandeling op basis van endometriumbiopten (deel van het onderzoek naar endometrium en algemene veiligheid)

Endometriumbiopten zullen centraal worden geëvalueerd door drie onafhankelijke deskundige pathologen van verschillende instellingen, blind voor de behandelingsgroep en voor elkaars metingen. De instemming van twee van de drie pathologen zal als definitieve diagnose worden aanvaard. Als er geen overeenstemming is tussen de drie pathologen, zal de meest ernstige pathologische diagnose, d.w.z. atypische hyperplasie >complexe hyperplasie >eenvoudige hyperplasie >benigne endometrium, als definitieve diagnose worden gebruikt.

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 1 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS bij baseline en week 1 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren tijdens de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 1.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 1 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 1 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 1.

Basislijn en ernstscore in week 1 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 1 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 2 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS bij baseline en week 2 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren tijdens de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 2.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 2 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 2 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 2.

Basislijn en ernstscore in week 2 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 2 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 3 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) ((Efficacy Study Part)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS bij baseline en week 3 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren gedurende de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 3.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 3 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 3 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 3.

Basislijn en ernstscore in week 3 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 3 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 4 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (werkzaamheidsgedeelte)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in baseline en week 4 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren gedurende de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 4.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 4 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS in baseline en week 4 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 4.

Basislijn en ernstscore in week 4 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 4 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 5 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in de uitgangssituatie en in week 5 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren tijdens de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 5.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 5 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS in baseline en week 5 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 5.

Basislijn en ernstscore in week 5 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 5 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 6 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in de uitgangssituatie en in week 6 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren tijdens de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 6.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 6 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 6 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 6.

Basislijn en ernstscore in week 6 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 6 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 7 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in de uitgangssituatie en in week 7 is gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren tijdens de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 7.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 7 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 7 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 7.

Basislijn en ernstscore in week 7 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 7 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 8 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in de uitgangssituatie en in week 8 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren tijdens de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 8.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 8 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 8 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 8.

Basislijn en ernstscore in week 8 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 8 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 9 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in baseline en week 9 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren tijdens de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 9.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 9 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 9 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 9.

Basislijn en ernstscore in week 9 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 9 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 10 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in de uitgangssituatie en in week 10 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren tijdens de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor de uitgangswaarde en in week 10.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 10 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 10 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 10.

Basislijn en ernstscore in week 10 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 10 - gemiddelde ernstscore in baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 11 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in baseline en week 11 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren gedurende de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 11.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 11 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 11 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 11.

Basislijn en ernstscore in week 11 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 11 - gemiddelde ernstscore in baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 12 in de wekelijkse frequentie en ernst van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in baseline en week 12 wordt gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die werden ervaren tijdens de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en in week 12.

Gemiddelde verandering = gemiddelde wekelijkse frequentie in week 12 - gemiddelde wekelijkse frequentie in baseline

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 12 wordt gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van matige en ernstige VMS waargenomen in week 12.

Basislijn en ernstscore in week 12 = [(2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 12 - gemiddelde ernstscore in baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 1 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 1 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van milde, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 1.

Basislijn en ernstscore in week 1 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 1 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 2 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 2 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van milde, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 2.

Basislijn en ernstscore in week 2 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 2 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 3 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 3 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van milde, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 3.

Basislijn en ernstscore in week 3 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 3 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 4 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 4 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van milde, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 4.

Basislijn en ernstscore in week 4 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 4 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 5 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 5 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van milde, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 5.

Basislijn en ernstscore in week 5 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 5 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 6 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 6 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van milde, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 6.

Basislijn en ernstscore in week 6 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 6 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 7 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 7 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van milde, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 7.

Basislijn en ernstscore in week 7 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 7 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 8 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 8 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van milde, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 8.

Basislijn en ernstscore in week 8 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 8 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 9 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 9 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van lichte, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 9.

Basislijn en ernstscore in week 9 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 9 - gemiddelde ernstscore bij baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 10 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 10 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van milde, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 10.

Basislijn en ernstscore in week 10 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 10 - gemiddelde ernstscore in baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 11 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 11 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van milde, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 11.

Basislijn en ernstscore in week 11 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 11 - gemiddelde ernstscore in baseline

Gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 12 in de wekelijkse frequentie en ernst van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De ernstscore wordt als volgt afgeleid: licht = 1, matig = 2 en ernstig = 3.

De gemiddelde ernstscore van VMS bij baseline en week 12 is gedefinieerd als het rekenkundig gemiddelde van de dagelijkse ernstscorewaarden van milde, matige en ernstige VMS waargenomen vanaf de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor baseline en van milde, matige en ernstige VMS waargenomen bij Week 12.

Basislijn en ernstscore in week 12 = [(1 x aantal milde VMS) + (2 x aantal matige VMS) + (3 x aantal ernstige VMS)]/ (totaal aantal milde + matige + ernstige VMS).

Gemiddelde verandering = gemiddelde ernstscore in week 12 - gemiddelde ernstscore in baseline

Percentage deelnemers met 50% afname ten opzichte van baseline in de wekelijkse frequentie van matige tot ernstige vasomotorische symptomen (VMS) in week 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 en 12 (Werkzaamheid studie deel)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS bij baseline en week X is gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die zijn ervaren gedurende de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie (baseline) en dag [(X-1)* 7+1] tot dag X*7 (week X).

Percentage deelnemers met 50% afname ten opzichte van baseline in de wekelijkse frequentie van milde, matige en ernstige vasomotorische symptomen (VMS) in week 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 en 12 (werkzaamheidsstudie deel)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS bij baseline en week X is gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die zijn ervaren gedurende de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie (baseline) en dag [(X-1)* 7+1] tot dag X*7 (week X).

Percentage deelnemers met 75% afname ten opzichte van baseline in de wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in week 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 en 12 (werkzaamheidsonderzoek)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS bij baseline en week X is gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die zijn ervaren gedurende de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie (baseline) en dag [(X-1)* 7+1] tot dag X*7 (week X).

Percentage deelnemers met 75% afname ten opzichte van baseline in de wekelijkse frequentie van milde, matige en ernstige VMS in week 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 en 12 (werkzaamheidsonderzoek Deel)

De wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS bij baseline en week X is gedefinieerd als het totale aantal (som) van alle geregistreerde matige tot ernstige VMS die zijn ervaren gedurende de laatste 7 opeenvolgende dagen voorafgaand aan randomisatie (baseline) en dag [(X-1)* 7+1] tot dag X*7 (week X).

Percentage deelnemers met een klinisch belangrijk verschil (CID) vergeleken met de uitgangswaarde in de wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in week 4 met behulp van de Clinical Global Impression (CGI)-vragenlijst (Efficacy Study Part)

De CGI-score is een zevenpuntsschaal waarop proefpersonen wordt gevraagd om de totale verbetering te beoordelen, ongeacht of deze naar haar mening volledig te danken was aan medicamenteuze behandeling, in vergelijking met haar toestand bij toelating tot het onderzoek. Schaal: Zeer veel verbeterd, Veel verbeterd, Minimaal verbeterd, Geen verandering, Minimaal slechter, Veel slechter, Heel veel slechter.

Percentage deelnemers met een klinisch belangrijk verschil (CID) ten opzichte van de uitgangswaarde in de wekelijkse frequentie van matige tot ernstige VMS in week 12 met behulp van de Clinical Global Impression (CGI)-vragenlijst (Efficacy Study Part)

De CGI-score is een zevenpuntsschaal waarop proefpersonen wordt gevraagd om de totale verbetering te beoordelen, ongeacht of deze naar haar mening volledig te danken was aan medicamenteuze behandeling, in vergelijking met haar toestand bij toelating tot het onderzoek. Schaal: Zeer veel verbeterd, Veel verbeterd, Minimaal verbeterd, Geen verandering, Minimaal slechter, Veel slechter, Heel veel slechter.

Verandering van baseline tot week 12 in symptomen van vulvovaginale atrofie (VVA) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Genito-urinair syndroom van de menopauze (GSM) zal door de proefpersonen worden beoordeeld met behulp van de vulvovaginale atrofie (VVA) zelfbeoordelingsvragenlijst. De volgende GSM-symptomen worden beoordeeld:

• Vaginale droogheid
• Vaginale en/of vulvaire irritatie/jeuk
• Dysurie
• Vaginale pijn geassocieerd met seksuele activiteit
• Vaginale bloeding geassocieerd met seksuele activiteit

Alle GSM-symptomen behalve vaginale bloedingen geassocieerd met seksuele activiteit zullen door de deelnemers worden beoordeeld met behulp van de volgende schaal: [0] geen, [1] licht, [2] matig of [3] ernstig. Vaginale bloeding geassocieerd met seksuele activiteit wordt gedocumenteerd met behulp van 2 categorieën: [0] afwezig of [1] aanwezig. Een negatieve verandering ten opzichte van de baselinescore duidt op verbetering van de symptomen.

Verandering van baseline tot week 12 in het vulvovaginale atrofie (VVA) symptoom dat in eerste instantie door de deelnemer als het meest hinderlijk werd geïdentificeerd met behulp van de VVA-vragenlijst bij baseline (Efficacy Study Part)

Genito-urinair syndroom van de menopauze (GSM) zal door de proefpersonen worden beoordeeld met behulp van de vulvovaginale atrofie (VVA) zelfbeoordelingsvragenlijst. De volgende GSM-symptomen worden beoordeeld:

• Vaginale droogheid
• Vaginale en/of vulvaire irritatie/jeuk
• Dysurie
• Vaginale pijn geassocieerd met seksuele activiteit
• Vaginale bloeding geassocieerd met seksuele activiteit

Alle GSM-symptomen behalve vaginale bloedingen geassocieerd met seksuele activiteit werden door de deelnemers beoordeeld met behulp van de volgende schaal: [0] geen, [1] mild, [2] matig of [3] ernstig. Vaginale bloeding geassocieerd met seksuele activiteit werd gedocumenteerd met behulp van 2 categorieën: [0] afwezig of [1] aanwezig. Een negatieve verandering ten opzichte van de baselinescore duidt op verbetering van de symptomen.

Bij baseline wordt de deelnemer gevraagd welke van de bovengenoemde symptomen zij het meest hinderlijk vindt.

Verandering van baseline tot week 12 in plasmaconcentratie van triglyceriden (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Verandering van baseline tot week 12 in plasmaconcentratie van low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol (werkzaamheidsstudie deel)

Verandering van baseline tot week 12 in plasmaconcentratie van totaal cholesterol (werkzaamheidsonderzoek)

Verandering van baseline tot week 12 in de verhouding totaal cholesterol/high-density-cholesterol (HDL)-cholesterol (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Verandering van baseline tot week 12 in de HDL-cholesterolratio (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Verandering van uitgangswaarde tot week 12 in plasmaconcentratie van lipoproteïne (a) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Verandering van baseline tot week 12 in nuchtere glykemie (deel Werkzaamheidsonderzoek)

Verandering van baseline tot week 12 in plasmaconcentratie van insuline (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Verandering van uitgangswaarde tot week 12 in plasmaconcentratie van geglyceerd hemoglobine (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Verandering van baseline naar week 12 in Homeostasis-model-evaluatie-geschatte insulineresistentie (HOMA-IR) (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Verandering vanaf baseline tot week 12 in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven beoordeling (HRQoL) met behulp van de menopauze-specifieke Quality of Life (MENQOL) vragenlijst (Efficacy Study Part)

De MENQOL is een zelf in te vullen vragenlijst die veranderingen in kwaliteit van leven over een periode van een maand zal beoordelen. Het bestaat uit 29 vragen die aangeven of de proefpersoon het probleem ervoer (ja/nee) en zo ja, de beoordelingsschaal liep van 0=helemaal geen last tot 6=zeer last. Voor analyse worden de originele scores omgezet naar de analysescore variërend van 1-8 waarbij Nee=1, 0=2, 1=3...en 6=8. De schaal omvat vier domeinen: vasomotorisch, psychosociaal, fysiek en seksueel. Elk domein wordt afzonderlijk gescoord. Vasomotorische domeinscore is het gemiddelde van = Q1,Q2, Q3, waarbij 1 staat voor "helemaal geen last" en 8 voor "zeer veel last".

Totale score in behandelingstevredenheid met behulp van de Clinical Global Impression (CGI) vragenlijst (Efficacy Study Part)

De CGI-score is een zevenpuntsschaal waarop proefpersonen wordt gevraagd om de totale verbetering te beoordelen, ongeacht of deze naar haar mening volledig te danken was aan medicamenteuze behandeling, in vergelijking met haar toestand bij toelating tot het onderzoek. Schaal: Zeer veel verbeterd, Veel verbeterd, Minimaal verbeterd, Geen verandering, Minimaal slechter, Veel slechter, Heel veel slechter.

Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende ongewenste voorvallen (TEAE's) (Efficacy Study Part)

TEAE's zijn die bijwerkingen die optreden vanaf het moment van eerste inname van het onderzoeksproduct tot het laatste bezoek, of elke reeds aanwezige gebeurtenis die verergert in intensiteit of frequentie na blootstelling aan de behandeling.

Aantal deelnemers met veranderingen in de resultaten van lichamelijk en gynaecologisch onderzoek (Deel Effectiviteitsonderzoek)

Lichamelijk onderzoek omvat een onderzoek van het algemene uiterlijk, hoofd, ogen, oren, neus, keel, huid, nek, longen, borst, lymfeklieren, buik en het cardiovasculaire bewegingsapparaat en neurologische systemen.

Gynaecologisch onderzoek omvat een manueel bekkenonderzoek.

Aantal deelnemers met veranderingen in de resultaten van de vitale functies (werkzaamheidsonderzoek)

Vitale functies omvatten lengte, lichaamsgewicht, body mass index, zittende systolische en diastolische bloeddruk en hartslag.

Aantal deelnemers met veranderingen in de resultaten van het elektrocardiogram (ECG) (Efficacy Study Part)

Het ECG-interpretatieschema omvat de analyse van de morfologie, ritme, geleiding, ST-segment, PR, QRS, QT en gecorrigeerde QT (QTc) intervallen, T-golven, U-golven en de aan- of afwezigheid van enige pathologische veranderingen.

Aantal deelnemers met veranderingen in resultaten van borstonderzoek (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Aantal deelnemers met veranderingen in resultaten van routinematige klinische laboratoriumtests (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Routinematige laboratoriumtests omvatten hematologie en chemie.

Verandering van baseline naar elk gemeten tijdstip in de dikte van het endometrium (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

De dikte van het endometrium wordt beoordeeld door middel van transvaginale echografie (TVUS).

Baseline: gegevens worden vastgelegd bij Screening.

Frequentie van proefpersonen in de verschillende endometriumcategorieën volgens de pathologie van Blaustein (Efficacy Study Part)

Endometriumbiopten zullen centraal worden geëvalueerd door drie onafhankelijke deskundige pathologen van verschillende instellingen, blind voor de behandelingsgroep en voor elkaars metingen. De instemming van twee van de drie pathologen zal als definitieve diagnose worden aanvaard. Als er geen overeenstemming is tussen de drie pathologen, zal de meest ernstige pathologische diagnose, d.w.z. atypische hyperplasie >complexe hyperplasie >eenvoudige hyperplasie >benigne endometrium, als definitieve diagnose worden gebruikt.

Aantal deelnemers met vaginale bloedingen en/of spotting tijdens elke 28-daagse behandelingscyclus met E4 (Efficacy Study Part)

Vaginale bloedingen worden dagelijks door de deelnemer in het dagboek bijgehouden. Afwezigheid of optreden van vaginale bloedingen/spotting wordt beoordeeld aan de hand van de onderstaande schaal: 0 = Afwezigheid van vaginale bloedingen of spotting; 1 = Spotting: bewijs van minimaal bloedverlies waarvoor geen of maximaal één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is; 2 = Bloeden: tekenen van bloedverlies waarvoor meer dan één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is.

Aantal dagen met bloeding en/of spotting tijdens elke behandelingscyclus van 28 dagen (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Vaginale bloedingen worden dagelijks door de deelnemer in het dagboek bijgehouden. Afwezigheid of optreden van vaginale bloedingen/spotting wordt beoordeeld aan de hand van de onderstaande schaal: 0 = Afwezigheid van vaginale bloedingen of spotting; 1 = Spotting: bewijs van minimaal bloedverlies waarvoor geen of maximaal één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is; 2 = Bloeden: tekenen van bloedverlies waarvoor meer dan één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is.

Aantal deelnemers met amenorroe (afwezigheid van enige bloeding of spotting) gedurende elke 28-daagse behandelingscyclus met E4 (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Vaginale bloedingen worden dagelijks door de deelnemer in het dagboek bijgehouden. Afwezigheid of optreden van vaginale bloedingen/spotting wordt beoordeeld aan de hand van de onderstaande schaal: 0 = Afwezigheid van vaginale bloedingen of spotting; 1 = Spotting: bewijs van minimaal bloedverlies waarvoor geen of maximaal één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is; 2 = Bloeden: tekenen van bloedverlies waarvoor meer dan één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is.

Cumulatieve percentages van amenorroe (Deel Werkzaamheidsonderzoek)

Het percentage amenorroe wordt gedefinieerd als het percentage vrouwen dat gedurende een bepaalde tijdsperiode opeenvolgende cycli van amenorroe rapporteerde.

Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende ongewenste voorvallen (TEAE's) (deel endometrium en algemene veiligheid)

TEAE's zijn die bijwerkingen die optreden vanaf het moment van eerste inname van het onderzoeksproduct tot het laatste bezoek, of elke reeds aanwezige gebeurtenis die verergert in intensiteit of frequentie na blootstelling aan de behandeling.

Aantal deelnemers met veranderingen in resultaten van lichamelijk en gynaecologisch onderzoek (deel endometrium en algemene veiligheid)

Lichamelijk onderzoek omvat een onderzoek van het algemene uiterlijk, hoofd, ogen, oren, neus, keel, huid, nek, longen, borst, lymfeklieren, buik en het cardiovasculaire bewegingsapparaat en neurologische systemen.

Gynaecologisch onderzoek omvat een manueel bekkenonderzoek.

Aantal deelnemers met veranderingen in resultaten van vitale functies (deel endometrium en algemene veiligheid)

Vitale functies omvatten lengte, lichaamsgewicht, body mass index, zittende systolische en diastolische bloeddruk en hartslag.

Aantal deelnemers met veranderingen in resultaten van borstonderzoek (deel endometrium en algemene veiligheid)

Vitale functies omvatten lengte, lichaamsgewicht, body mass index, zittende systolische en diastolische bloeddruk en hartslag.

Aantal deelnemers met veranderingen in de resultaten van het elektrocardiogram (ECG) (deel endometrium en algemene veiligheid)

Het ECG-interpretatieschema omvat de analyse van de morfologie, ritme, geleiding, ST-segment, PR, QRS, QT en gecorrigeerde QT (QTc) intervallen, T-golven, U-golven en de aan- of afwezigheid van enige pathologische veranderingen.

Aantal deelnemers met veranderingen in mammografieresultaten (deel endometrium en algemene veiligheid)

Aantal deelnemers met wijzigingen in de resultaten van routinematige klinische laboratoriumtests (gedeelte endometrium en algemene veiligheid)

Routinematige laboratoriumtests omvatten hematologie en chemie.

Aantal vrouwen met vaginale bloedingen en/of spotting tijdens elke 28-daagse behandelingscyclus met E4 (deel endometrium en algemene veiligheid)

Vaginale bloedingen worden dagelijks door de deelnemer in het dagboek bijgehouden. Afwezigheid of optreden van vaginale bloedingen/spotting wordt beoordeeld aan de hand van de onderstaande schaal: 0 = Afwezigheid van vaginale bloedingen of spotting; 1 = Spotting: bewijs van minimaal bloedverlies waarvoor geen of maximaal één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is; 2 = Bloeden: tekenen van bloedverlies waarvoor meer dan één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is.

Aantal dagen met bloeding en/of spotting tijdens elke behandelingscyclus van 28 dagen (deel endometrium en algemene veiligheid)

Vaginale bloedingen worden dagelijks door de deelnemer in het dagboek bijgehouden. Afwezigheid of optreden van vaginale bloedingen/spotting wordt beoordeeld aan de hand van de onderstaande schaal: 0 = Afwezigheid van vaginale bloedingen of spotting; 1 = Spotting: bewijs van minimaal bloedverlies waarvoor geen of maximaal één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is; 2 = Bloeden: tekenen van bloedverlies waarvoor meer dan één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is.

Aantal deelnemers met amenorroe (afwezigheid van enige bloeding of spotting) gedurende elke 28-daagse behandelingscyclus met E4 (deel endometrium en algemene veiligheid)

Vaginale bloedingen worden dagelijks door de deelnemer in het dagboek bijgehouden. Afwezigheid of optreden van vaginale bloedingen/spotting wordt beoordeeld aan de hand van de onderstaande schaal: 0 = Afwezigheid van vaginale bloedingen of spotting; 1 = Spotting: bewijs van minimaal bloedverlies waarvoor geen of maximaal één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is; 2 = Bloeden: tekenen van bloedverlies waarvoor meer dan één maandverband, tampon of inlegkruisje per dag nodig is.

Cumulatieve percentages van amenorroe (deel endometrium en algemene veiligheid)

Het percentage amenorroe wordt gedefinieerd als het percentage vrouwen dat gedurende een bepaalde tijdsperiode opeenvolgende cycli van amenorroe rapporteerde.

Verandering van baseline naar week 12 en 52 in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven-beoordeling (HRQoL) met behulp van de menopauze-specifieke Quality of Life (MENQOL) vragenlijst (Endometrial and General Safety Part)

De MENQOL is een zelf in te vullen vragenlijst die veranderingen in kwaliteit van leven over een periode van een maand zal beoordelen. Het bestaat uit 29 vragen die aangeven of de proefpersoon het probleem ervoer (ja/nee) en zo ja, de beoordelingsschaal liep van 0=helemaal geen last tot 6=zeer last. Voor analyse werden de oorspronkelijke scores omgezet in de analysescore variërend van 1-8 waarbij Nee=1, 0=2, 1=3...en 6=8. De schaal omvat vier domeinen: vasomotorisch, psychosociaal, fysiek en seksueel. Elk domein wordt afzonderlijk gescoord. Vasomotorische domeinscore is het gemiddelde van = Q1,Q2, Q3, waarbij 1 staat voor "helemaal geen last" en 8 voor "zeer veel last".

Totale score in behandelingstevredenheid beoordeeld na 4, 12 en 52 weken behandeling met behulp van de Clinical Global Impression (CGI) vragenlijst (Endometrial and General Safety Part)

De CGI-score is een zevenpuntsschaal waarop proefpersonen wordt gevraagd om de totale verbetering te beoordelen, ongeacht of deze naar haar mening volledig te danken was aan medicamenteuze behandeling, in vergelijking met haar toestand bij toelating tot het onderzoek. Schaal: Zeer veel verbeterd, Veel verbeterd, Minimaal verbeterd, Geen verandering, Minimaal slechter, Veel slechter, Heel veel slechter.

Verandering van baseline tot week 12 en 52 in plasmaconcentratie van triglyceriden (deel endometrium en algemene veiligheid)

Verandering van baseline tot week 12 en 52 in plasmaconcentratie van high-density lipoprotein (HDL)-cholesterol (deel over endometrium en algemene veiligheid)

Verandering van baseline tot week 12 en 52 in plasmaconcentratie van low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol (deel over endometrium en algemene veiligheid)

Verandering van baseline tot week 12 en 52 in de plasmaconcentratie van totaal cholesterol (deel endometrium en algemene veiligheid)

Verandering van baseline tot week 12 en 52 in de verhouding totaal cholesterol/high-density-cholesterol (HDL)-cholesterol (deel endometrium en algemene veiligheid)

Verandering van baseline tot week 12 en 52 in plasmaconcentratie van lipoproteïne (a) (deel over endometrium en algemene veiligheid)

Verandering van baseline naar week 12 en 52 in nuchtere glykemie (deel endometrium en algemene veiligheid)

Verandering van baseline tot week 12 en 52 in plasmaconcentratie van insuline (deel endometrium en algemene veiligheid)

Verandering van uitgangswaarde tot week 12 en 52 in plasmaconcentratie van geglyceerd hemoglobine (deel over endometrium en algemene veiligheid)

Verandering van basislijn naar week 12 en 52 in Homeostasis-model-beoordeling-geschatte insulineresistentie (HOMA-IR) (deel endometrium en algemene veiligheid)

Verandering van baseline naar elk gemeten tijdstip in endometriumdikte (deel endometrium- en algemene veiligheidsstudie)

De dikte van het endometrium wordt beoordeeld door middel van transvaginale echografie (TVUS).

Frequentie van proefpersonen in de verschillende endometriumcategorieën volgens de pathologie van Blaustein (deel van het onderzoek naar endometrium en algemene veiligheid)

Endometriumbiopten zullen centraal worden geëvalueerd door drie onafhankelijke deskundige pathologen van verschillende instellingen, blind voor de behandelingsgroep en voor elkaars metingen. De instemming van twee van de drie pathologen zal als definitieve diagnose worden aanvaard. Als er geen overeenstemming is tussen de drie pathologen, zal de meest ernstige pathologische diagnose, d.w.z. atypische hyperplasie >complexe hyperplasie >eenvoudige hyperplasie >benigne endometrium, als definitieve diagnose worden gebruikt.