Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van een monoklonaal antilichaam specifiek voor B- en T-lymfocytenverzwakker (BTLA) als monotherapie en in combinatie met een anti-PD1 monoklonaal antilichaam voor injectie bij proefpersonen met gevorderde maligniteiten

Inclusiecriteria:

• 1. In staat om het Informed Consent-formulier te begrijpen en te ondertekenen;
• 2. Man of vrouw ≥ 18 jaar;
• 3. Proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde inoperabele of gemetastaseerde vaste tumor, inclusief lymfoom die na eerdere behandeling gevorderd zijn. In deel A moeten proefpersonen alle beschikbare goedgekeurde of standaardtherapieën hebben gekregen, of niet in aanmerking komen voor of intolerant zijn voor alle beschikbare goedgekeurde of standaardtherapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren, waaronder immunotherapie, of voor wie geen standaardtherapie bestaat; in deel B, proefpersonen met gevorderde of uitgezaaide solide tumoren, inclusief maar niet beperkt tot lymfoom, melanoom, NSCLC of andere tumoren met instemming van de sponsor, die ten minste één therapielijn moeten hebben gekregen voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte, maar niet verplicht om alle standaardtherapieën te hebben ondergaan waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren; In deel C moeten proefpersonen ten minste één therapielijn hebben gekregen voor voortgeschreden of gemetastaseerde ziekte, maar ze hoeven niet alle standaardtherapieën te hebben gekregen waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren; In Deel D, personen met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren, waaronder mogelijk maar niet beperkt tot lymfoom, melanoom, NSCLC, RCC of UC die ten minste één therapielijn moeten hebben gekregen voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte, maar die geen alle standaardtherapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren.
• 4. Meetbare ziekte volgens RECISTv1.1 en iRECIST, of RECIL 2017 voor lymfoom
• 5. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 met een levensverwachting van 3 maanden naar de mening van de onderzoeker.

• 6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Hemoglobine 8,0 g/dL binnen de eerste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis TAB004 (vereist geen transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering)
  2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,0 x 109 /L (1.000 /mm3)
  3. Absoluut aantal lymfocyten ≥ 0,6 x 109/L (600/mm3)
  4. Aantal bloedplaatjes 75 x 109 /l (75.000 /mm3), en geen bloedplaatjestransfusies nodig binnen de 5 dagen voorafgaand aan de dosering
  5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN behalve proefpersonen met gedocumenteerd syndroom van Gilbert die een baseline totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moeten hebben
  6. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN; voor proefpersonen met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5 x ULN
  7. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN OF berekende creatinineklaring (CrCl) of 24-uurs urine CrCl ≥ 40 ml/min De Cockcroft-Gault-formule wordt gebruikt om de CrCl te berekenen. 24-uurs urine CrCl zal worden afgeleid met behulp van de formule voor gemeten creatinineklaring
  8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2,0 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN; is alleen van toepassing op proefpersonen die geen therapeutische antistolling krijgen; proefpersonen die therapeutische antistolling krijgen (zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine) moeten een stabiele dosis krijgen
• 7. Bereidheid om toestemming te geven voor biopsiemonsters (In deel A zullen nieuwe biopsieën voor de behandeling worden gevraagd van proefpersonen met veilig toegankelijke laesies. Voor proefpersonen die geen nieuwe biopsie voor de behandeling kunnen overleggen, is een verzoek om het meest recente toegankelijke archiefmonster vereist. In deel B, C en D zijn nieuwe voorbehandelingsbiopten vereist van proefpersonen met veilig toegankelijke laesies. Ook zullen de meest recente archiefexemplaren worden opgevraagd).
• 8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten effectieve anticonceptie gebruiken vanaf het moment van screening en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 90 dagen na de laatste dosis TAB004 of toripalimab; stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• 9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste 12 maanden zonder menstruatie bevestigd door follikelstimulerend hormoon [FSH] niveaus. FSH-testen zullen worden uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek om de postmenopauzale status te bevestigen).
• 10. Proefpersonen moeten effectieve anticonceptie gebruiken. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken vanaf dag 1 en gedurende 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis TAB004 of toripalimab.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie.
• 2. Elke gelijktijdige behandeling tegen kanker, zoals maar niet beperkt tot chemotherapie, gerichte therapie, radiotherapie, immunotherapie of biologische therapie. Stralingsbehandeling voor palliatieve doeleinden is toegestaan, op voorwaarde dat andere laesies dan die welke bestraald worden beschikbaar zijn om de respons te meten. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes type 2 en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel.

Opmerking: Lokale behandeling van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is acceptabel (bijv. door lokale chirurgie of radiotherapie).

• 3. Ontvangst van een antikankertherapie in onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAB004 of, mits gedocumenteerd, 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, behalve voor lymfoom waarbij de uitsluitingsperiode 2 weken is voor alleen immuuncontrolepuntremmers.
• 4. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis TAB004, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden die niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent mogen bevatten.
• 5. Eerdere blootstelling aan anti-BTLA- of anti-HVEM-antilichamen voor proefpersonen die alleen in Deel A en B zijn ingeschreven; voorafgaande behandeling met anti-PD-1 of anti-PDL-1 is toegestaan, inclusief toripalimab voor alle proefpersonen.
• 6. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie.
• 7. Proefpersonen met een andere maligniteit, of voorgeschiedenis of andere maligniteit binnen 3 jaar waarvan niet wordt verwacht dat deze terugvalt. Onderwerpen met niet-melanomateuze huidkanker of baarmoederhalskanker die curatief chirurgisch is verwijderd, komen in aanmerking.
• 8. Grote operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAB004 of niet hersteld tot ten minste graad 1 van bijwerkingen van een dergelijke procedure, of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling.
• 9. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost tot baseline of tot NCI-CTCAE v5.0 Graad 0 of 1, of tot niveaus voorgeschreven in de opname-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van neuropathieën die stabiel zijn of verbeteren en alopecia. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door TAB004 worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies) na overleg met de medische monitor.
• 10. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte, zoals maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, multiple sclerose, inflammatoire darmaandoeningen, reumatoïde artritis, auto-immuunhepatitis, systemische sclerose, auto-immuunvasculitis, auto-immuunneuropathie of type 1 insulineafhankelijke diabetes mellitus.

Opmerking: Proefpersonen met het volgende zijn niet uitgesloten: vitiligo; alopecia; Ziekte van Grave waarvoor geen andere systemische behandeling nodig is dan vervanging van schildklierhormoon (in de afgelopen 2 jaar) psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is; gecontroleerde coeliakie; proefpersonen met een voorgeschiedenis van auto-immune hypothyreoïdie die alleen schildklierhormoonsubstitutietherapie nodig hadden; En diabetes type 2, mits voldoende onder controle.

• 11. Klinisch significante (intracraniale, gastro-intestinale) bloeding binnen 2 weken voorafgaand aan de screening.
• 12. Bekende voorgeschiedenis van tuberculose.
• 13. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van of huidige door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte of pneumonitis ≥ Graad 2.
• 14. Proefpersonen die eerdere immuuntherapie hebben stopgezet vanwege immuungemedieerde bijwerking(en).
• 15. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus.
• 16. Proefpersonen met tekenen van hepatitis B- of C-virusinfectie, tenzij hun hepatitis als genezen wordt beschouwd. (Merk op dat proefpersonen met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus een HBV-virale belasting van < 100 IE/ml moeten hebben voordat ze zich in het onderzoek inschrijven en moeten worden behandeld volgens lokale normen; een infectie met het hepatitis C-virus moet, voordat ze zich in het onderzoek inschrijven, geen detecteerbare virale belasting hebben en moet worden behandeld volgens de plaatselijke normen).
• 17. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa). Infectiegerelateerde darmontsteking, zoals Clostridium difficile colitis, is niet uitgesloten op voorwaarde dat deze gedurende ≥ 6 weken volledig is verdwenen.
• 18. Voorgeschiedenis van anafylaxie of eczeem dat niet onder controle kan worden gebracht met astma met lokale corticosteroïden.
• 19. Astma bij volwassenen dat matig of ernstig is, of astma waarvoor: ziekenhuisopname in de afgelopen 2 jaar nodig was; invasieve mechanische ventilatie ooit; systemische corticosteroïden in het afgelopen jaar voor exacerbaties; of meer dan twee kortwerkende beta-agonisten (bijv. albuterol) per maand voor doorbraakastmasymptomen. Een voorgeschiedenis van astma bij kinderen of de aanwezigheid van milde astma bij volwassenen die bij aanvang symptomen heeft die goed onder controle kunnen worden gehouden met inhalatiecorticosteroïden of kortwerkende bèta-agonisten, wordt niet uitgesloten.
• 20. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association ≥ 3, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweer of gastritis, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op bijwerkingen van TAB004 substantieel zouden verhogen, of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
• 21. Onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel en leptomeningeale of waarvoor voortdurende behandeling van deze metastasen vereist is, waaronder corticosteroïden. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie, geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote metastasen en geen steroïden meer gebruiken.
• 22. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na ontvangst van TAB004.
• 23. Elke aandoening of behandeling of diagnostische test die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, de evaluatie van TAB004 of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren.
• 24. Zwangerschap of vrouwen die borstvoeding geven.