Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik eines monoklonalen Antikörpers, der spezifisch für B- und T-Lymphozyten-Attenuator (BTLA) ist, als Monotherapie und in Kombination mit einem monoklonalen Anti-PD1-Antikörper zur Injektion bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• 1. In der Lage, die Einverständniserklärung zu verstehen und bereit, diese zu unterzeichnen;
• 2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre;
• 3. Probanden mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem solidem Tumor, einschließlich Lymphom, das nach vorheriger Behandlung fortgeschritten ist. In Teil A müssen die Probanden alle verfügbaren zugelassenen oder Standardtherapien, von denen bekannt ist, dass sie klinischen Nutzen bringen, einschließlich Immuntherapie, erhalten haben oder für diese nicht geeignet sein oder sie nicht vertragen oder für die keine Standardtherapie existiert; in Teil B Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lymphome, Melanome, NSCLC oder andere Tumoren mit Zustimmung des Sponsors, die mindestens eine Therapielinie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben müssen, dies aber sind nicht erforderlich, alle Standardtherapien erhalten zu haben, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen; In Teil C müssen die Probanden mindestens eine Therapielinie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben, müssen jedoch nicht alle Standardtherapien erhalten haben, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen; In Teil D Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die Lymphome, Melanome, NSCLC, RCC oder CU umfassen können, aber nicht darauf beschränkt sind, die mindestens eine Therapielinie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben müssen, dies jedoch nicht erforderlich ist alle Standardtherapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen.
• 4. Messbare Erkrankung gemäß RECISTv1.1 und iRECIST oder RECIL 2017 für Lymphome
• 5. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei einer Lebenserwartung von 3 Monaten nach Meinung des Prüfarztes.

• 6. Angemessene Organ- und Markfunktion, wie unten definiert:

  1. Hämoglobin 8,0 g/dl innerhalb der ersten 2 Wochen vor der ersten Dosis von TAB004 (erfordern keine Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor der Dosisgabe)
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,0 x 109 /L (1.000 /mm3)
  3. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,6 x 109/l (600/mm3)
  4. Thrombozytenzahl 75 x 109 /l (75.000 /mm3) und keine Thrombozytentransfusionen innerhalb der 5 Tage vor der Verabreichung erforderlich
  5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubin-Ausgangswert von ≤ 3,0 mg/dL haben müssen
  6. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 x ULN
  7. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) oder 24-Stunden-Urin-CrCl ≥ 40 ml/Minute Zur Berechnung der CrCl wird die Cockcroft-Gault-Formel verwendet. 24-Stunden-Urin-CrCl wird unter Verwendung der gemessenen Kreatinin-Clearance-Formel abgeleitet
  8. International Normalized Ratio (INR) ≤ 2,0 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN; gilt nur für Personen, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Personen, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin), sollten eine stabile Dosis erhalten
• 7. Bereitschaft zur Einwilligung in Biopsieproben (In Teil A werden frische Biopsien vor der Behandlung von Probanden mit sicher zugänglichen Läsionen angefordert. Für Probanden, die keine frische Biopsie vor der Behandlung vorlegen können, muss die neueste zugängliche Archivprobe angefordert werden. In Teil B, C und D werden frische Biopsien vor der Behandlung von Probanden mit sicher zugänglichen Läsionen benötigt. Es werden auch die neuesten Archivexemplare angefordert).
• 8. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 90 Tage nach der letzten Dosis von TAB004 oder Toripalimab weiterhin anzuwenden; die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
• 9. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal sind (definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation, bestätigt durch follikelstimulierendes Hormon [FSH] Ebenen. FSH-Tests werden beim Screening-Besuch durchgeführt, um den postmenopausalen Status zu bestätigen).
• 10. Die Probanden müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen ab Tag 1 und für 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis von TAB004 oder Toripalimab eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Ausschlusskriterien:

• 1. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht interventionelle) klinische Studie oder um den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie.
• 2. Jede gleichzeitige Antikrebstherapie, wie z. B., aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie. Eine Bestrahlung mit palliativer Absicht ist erlaubt, vorausgesetzt, dass andere Läsionen als die, die bestrahlt werden, verfügbar sind, um das Ansprechen zu messen. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin für Typ-2-Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

Hinweis: Die lokale Behandlung isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel (z. B. durch lokale Operation oder Strahlentherapie).

• 3. Erhalt einer Krebstherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von TAB004 oder, sofern dokumentierbar, 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, mit Ausnahme von Lymphomen, bei denen die Ausschlussfrist nur für Immun-Checkpoint-Inhibitoren 2 Wochen beträgt.
• 4. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von TAB004, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden, die 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten.
• 5. Vorherige Exposition gegenüber Anti-BTLA- oder Anti-HVEM-Antikörpern nur für Probanden, die in Teil A und B eingeschrieben sind; Eine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1 oder Anti-PDL-1 ist zulässig, einschließlich Toripalimab für alle Probanden.
• 6. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe.
• 7. Probanden mit einer anderen Malignität oder Anamnese oder einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren, bei denen kein Rückfall zu erwarten ist. Probanden mit nicht-melanomatosem Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs, der kurativ chirurgisch reseziert wurde, sind teilnahmeberechtigt.
• 8. Größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von TAB004 oder hat sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht mindestens auf Grad 1 erholt, oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung.
• 9. Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht auf den Ausgangswert oder auf NCI-CTCAE v5.0 Grad 0 oder 1 oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte abgeklungen, mit Ausnahme von Neuropathien, die stabil sind oder sich verbessern und Alopezie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen nicht vernünftigerweise erwartet wird, dass sie durch TAB004 verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).
• 10. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung, wie z. B. systemischer Lupus erythematodes, multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen, rheumatoide Arthritis, autoimmune Hepatitis, systemische Sklerose, autoimmune Vaskulitis, autoimmune Neuropathien oder insulinabhängiger Diabetes mellitus Typ 1, aber nicht darauf beschränkt.

Hinweis: Themen mit den folgenden sind nicht ausgeschlossen: Vitiligo; Alopezie; Basedow-Krankheit, die keine andere systemische Behandlung als eine Schilddrüsenhormonsubstitution erfordert (innerhalb der letzten 2 Jahre) Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert; kontrollierte Zöliakie; Patienten mit einer Autoimmun-Hypothyreose in der Vorgeschichte, die nur eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie benötigen; Und Typ-2-Diabetes, sofern er angemessen kontrolliert wird.

• 11. Klinisch signifikante (intrakranielle, gastrointestinale) Blutung innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening.
• 12. Bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose.
• 13. Patienten mit einer arzneimittelinduzierten interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis ≥ Grad 2 in der Vorgeschichte oder aktuell.
• 14. Probanden, die eine vorherige Immuntherapie aufgrund von immunvermittelten Nebenwirkungen abgebrochen haben.
• 15. Probanden, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immunschwächevirus sind.
• 16. Probanden mit Anzeichen einer Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion, es sei denn, ihre Hepatitis gilt als geheilt. (Beachten Sie, dass Probanden mit einer früheren Hepatitis-B-Virusinfektion vor der Aufnahme in die Studie eine HBV-Viruslast von < 100 IE/ml haben und gemäß den lokalen Standards behandelt werden müssen; eine Hepatitis-C-Virusinfektion darf vor der Aufnahme in die Studie keine nachweisbare Viruslast aufweisen und muss gemäß den örtlichen Standards behandelt werden).
• 17. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa). Eine infektionsbedingte Darmentzündung, wie z. B. Clostridium-difficile-Kolitis, ist nicht ausgeschlossen, sofern sie seit ≥ 6 Wochen vollständig abgeheilt ist.
• 18. Vorgeschichte von Anaphylaxie oder Ekzemen, die nicht mit topischen Kortikosteroiden kontrolliert werden können Asthma.
• 19. Asthma bei Erwachsenen, das mittelschwer oder schwer ist, oder Asthma, das Folgendes erforderlich gemacht hat: Krankenhausaufenthalt in den letzten 2 Jahren; jemals eine invasive mechanische Beatmung; systemische Kortikosteroide im vergangenen Jahr für Exazerbationen; oder mehr als zwei Verabreichungen von kurz wirksamen Beta-Agonisten (z. B. Albuterol) pro Monat bei durchbrechenden Asthmasymptomen. Asthma in der Vorgeschichte oder leichtes Asthma bei Erwachsenen, das zu Studienbeginn Symptome aufweist, die mit inhalativen Kortikosteroiden oder kurz wirksamen Beta-Agonisten gut kontrolliert werden können, wird nicht ausgeschlossen.
• 20. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz gemäß New York Heart Association Functional Classification ≥ 3, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse von TAB004 erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• 21. Unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems und leptomeningeale Metastasen oder eine laufende Behandlung dieser Metastasen, einschließlich Kortikosteroide. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 28 Tage vor Studienbeginn klinisch stabil sind, keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Metastasen aufweisen und keine Steroide mehr einnehmen.
• 22. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von TAB004.
• 23. Jeder Zustand oder jede Behandlung oder jeder diagnostische Test, der nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors die Bewertung von TAB004 oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• 24. Schwangere oder stillende Frauen.