Werkzaamheid en veiligheid van MB-CART2019.1 versus SoC bij lymfoompatiënten (DALY 2-EU)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bewezen DLBCL en bijbehorende subtypes, volgens de WHO 2016-classificatie, waaronder:

   • DLBCL niet anders gespecificeerd (NOS).
   • Hoogwaardig B-cellymfoom (HGBL) met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herrangschikkingen met DLBCL-histologie (double hit lymphoma/triple hit lymphoma).
   • Hoogwaardige BCL, NOS.
   • Primaire (thymische) grote mediastinale BCL.
   • Ziekte getransformeerd van een eerdere diagnose van laaggradig lymfoom (bijv. een indolente pathologie zoals folliculair lymfoom, lymfoom in de marginale zone) in DLBCL met DLBCL-ziekteprogressie na DLBCL-gerichte systemische behandeling.

2. Recidiverende of refractaire ziekte na eerstelijns chemo-immunotherapie:

   • Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als geen CR voor eerstelijnsbehandeling,

     • PD als beste respons na ten minste 4 volledige cycli van R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, hydroxydaunorubicine, oncovin en prednison) cycli als eerstelijnsbehandeling.
     • Stabiele ziekte (SD) na 6 R-CHOP-cycli als eerstelijnsbehandeling.
     • PR als beste respons na ten minste 6 R-CHOP-cycli en door biopsie bewezen ziekteprogressie (behalve waar verboden vanwege comorbiditeiten) binnen ≤ 12 maanden na voltooiing van de eerstelijnsbehandeling.
   • Recidiverende ziekte gedefinieerd als volledige remissie naar een eerstelijnsbehandeling gevolgd door door biopsie bewezen ziekteprogressie (tenzij verboden vanwege comorbiditeiten) binnen ≤ 12 maanden na voltooiing van de eerstelijnsbehandeling.
3. De deelnemer moet een adequate eerstelijnsbehandeling hebben gekregen die ten minste de combinatie van een op anthracycline gebaseerd regime en rituximab (anti-CD20 monoklonaal antilichaam) bevat. Lokale therapieën (bijv. radiotherapie) worden niet als therapielijn beschouwd als ze tijdens dezelfde behandelingslijn worden uitgevoerd.
4. Gearchiveerd in paraffine ingebed tumorweefsel dat ≤ 3 jaar voorafgaand aan screening is verkregen voor centrale pathologiebeoordeling ter bevestiging van de DLBCL-diagnose en voor analyse van CD20/CD19-expressie moet beschikbaar worden gesteld voor deelname aan dit onderzoek. Als gearchiveerd in paraffine ingebed tumorweefsel niet beschikbaar is, moet er voor dit protocol vers tumorweefselmonster (bij voorkeur) of kern-naaldbiopsie beschikbaar worden gesteld.

5. Deelnemers worden geacht niet in aanmerking te komen voor HDC gevolgd door ASCT op basis van de beoordeling van de behandelend arts en voldoen aan de volgende criteria:

   • Leeftijd ≥ 18 jaar en

     • Voorafgaande ASCT (als eerstelijns consolidatie) of
     • Hematopoëtische celtransplantatie-specifieke comorbiditeitsindex (HCT-CI) > 3.

   • Leeftijd ≥ 65 jaar en 1 van onderstaande criteria:

     • Voorafgaande ASCT (als eerstelijns consolidatie), of
     • Comorbiditeiten zoals beoordeeld door een HCT-CI-score > 3, of
     • Verminderde hartfunctie (linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%), of
     • Verminderde nierfunctie (creatinineklaring [CrCl] < 60 ml/min) zoals bepaald met de MDRD-formule (Modification of Diet in Renal Disease) of
     • Verminderde longfunctie (diffusiecapaciteit voor koolmonoxide of geforceerd expiratoir volume in 1 seconde van 66% tot 80%) of dyspnoe bij lichte activiteit, of
     • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus > 1. Documentatie van de reden voor het niet in aanmerking komen voor ASCT moet aanwezig zijn in de brongegevens van de deelnemer.

   Bovendien moeten alle deelnemers aan de volgende criteria voldoen:

6. Leeftijd ≥18 jaar.
7. Meetbare ziekte volgens Lugano-criteria. De laesie moet positief zijn op een positronemissietomografiescan.
8. Geschatte levensverwachting van > 3 maanden om andere redenen dan de primaire ziekte.

9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemaatregelen (Pearl-index < 1) of echte seksuele onthouding van heteroseksuele omgang (echte onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de vrouw). deelnemer.) of moet een gesteriliseerde partner hebben als de enige seksuele partner (de gesteriliseerde partner moet een medische beoordeling hebben gekregen van het succes van de operatie.) gedurende ten minste 1 maand vóór de start van de studie, tijdens de studie en in de 12 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Een vrouw wordt beschouwd als een WOCBP, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij permanent onvruchtbaar. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer hormonale anticonceptiva (oraal, intravaginaal, transdermaal, injecteerbaar, implanteerbaar) en intra-uteriene apparaten of systemen (bijv. hormonaal en niet-hormonaal) en bilaterale occlusie van de eileiders. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. WOBC moet tijdens het onderzoek afzien van eiceldonatie tot 12 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   Mannen moeten overeenkomen om 2 aanvaardbare methoden voor anticonceptie te gebruiken (bijv. zaaddodend middel en condoom) of beoefen echte seksuele onthouding van elke heteroseksuele omgang (echte onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.), tenzij ze chirurgisch steriel zijn (wat betekent dat ten minste 2 opeenvolgende analyses na vasectomie de afwezigheid van zaadcellen in het ejaculaat aantonen), tijdens het onderzoek en in de 12 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannen moeten bovendien gedurende de hele studie afzien van spermadonatie tot 12 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling.

10. De deelnemer moet naar het oordeel van de onderzoeker alle studiegerelateerde procedures, medicatiegebruik en evaluaties kunnen naleven.
11. Geestelijke capaciteit en wettelijk vermogen om in te stemmen met deelname aan de klinische studie.

Uitsluitingscriteria:

1. Contra-indicaties voor R-GemOx en BR plus polatuzumab vedotin ter beoordeling van de behandelend arts.
2. Eerdere chimere antigeenreceptortherapie of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie.
3. ECOG-prestatiestatus > 2.
4. Absoluut aantal neutrofielen < 1.000/μl (tenzij secundair aan beenmergbetrokkenheid door DLBCL zoals aangetoond door beenmergbiopsie vereist voor screening).
5. Aantal bloedplaatjes < 50.000/μl (tenzij secundair aan beenmergbetrokkenheid door DLBCL zoals aangetoond door beenmergbiopsie vereist voor screening).
6. Absoluut aantal lymfocyten < 100/μL.
7. Deelnemers met CZS-lymfoombetrokkenheid in de huidige of vroegere medische geschiedenis.
8. Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus of actieve infectie met hepatitis B (positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen).
9. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus, tenzij behandeld en bevestigd dat de polymerasekettingreactie negatief is.
10. Actieve infectie met SARS-CoV-2.
11. Bekende geschiedenis of bewijs van ernstig immuungecompromitteerde toestand; d.w.z. behandeling met corticosteroïden > 10 mg/dag gedurende meer dan 6 maanden.
12. Binnen 6 weken voorafgaand aan randomisatie gevaccineerd is met levende virusvaccins.
13. Voorafgaande CD19 gerichte therapie
14. Bekende geschiedenis of aanwezigheid van convulsies of op actieve anti-epileptische medicatie in de afgelopen 12 maanden.
15. Aanwezigheid van CZS-aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen om neurotoxiciteit te beoordelen kan aantasten.
16. Bekende geschiedenis of aanwezigheid van auto-immuun CZS-ziekte, zoals multiple sclerose, optische neuritis of andere immunologische of ontstekingsziekte.
17. Bekende voorgeschiedenis of aanwezigheid van cerebraal vasculair accident (CVA) binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie. Opmerking: in het geval van een voorgeschiedenis van CVA > 12 maanden voorafgaand aan leukaferese, mag de deelnemer geen onstabiele of levensbedreigende neurologische uitval hebben.
18. Deelnemers met de transformatie van Richter of het syndroom van Richter.
19. Deelnemers die tegelijkertijd andere experimentele behandelingen ondergaan of gedurende de voorgaande 4 weken of 5 halfwaardetijden.
20. Klinisch hartfalen met New York Heart Association klasse ≥ 2 of LVEF < 30%.
21. Perifere zuurstofverzadiging in rust < 90% op kamerlucht.
22. Leverdisfunctie zoals aangegeven door totaal bilirubine, aspartaataminotransferase en/of alanineaminotransferase > 5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN).
23. Serumcreatinine ≥ 2,0 × ULN of CrCl < 30 ml/min berekend volgens de gewijzigde formule van MDRD.
24. Zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft.

25. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan DLBCL, tenzij de deelnemer voorafgaand aan de screening ≥ 3 jaar ziektevrij was. Uitzonderingen op de tijdslimiet van ≥ 3 jaar zijn onder meer de geschiedenis van het volgende:

    • Basaalcelcarcinoom van de huid.
    • Plaveiselcelcarcinoom van de huid.
    • Carcinoom in situ van de baarmoederhals.
    • Carcinoom in situ van de borst.
    • Carcinoom in situ van de blaas.
    • Incidentele histologische bevinding van onbehandelde gelokaliseerde (T1a of T1b) prostaatkanker onder toezicht.
26. Voorgeschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een geneesmiddel of de ingrediënten/onzuiverheden ervan die tijdens de deelname aan het onderzoek zullen worden gegeven, b.v. als onderdeel van het verplichte lymfodepletieprotocol, premedicatie voor infusie of reddingsmedicatie/salvagetherapieën voor behandelingsgerelateerde toxiciteiten.
27. Elke medische aandoening die waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling verstoort.
28. Weigering om deel te nemen aan CAR T lange termijn follow-up (LTFU).